PMC
DISCUSSION
Accutane®, znany pod nazwą generyczną „izotretynoina”, jest doustnym lekiem na receptę, po raz pierwszy zatwierdzonym w 1982 roku przez Food and Drug Administration (FDA) do leczenia ciężkiego, nawracającego trądziku guzkowego. Obawy dotyczące teratogenności okazały się uzasadnione, ponieważ wkrótce wykazano, że około 25 do 30 procent płodów narażonych na działanie leku miało wady wrodzone – tzw. embriopatię accutane, na którą składają się wady twarzoczaszki, serca i ośrodkowego układu nerwowego.1 Do często obserwowanych wad rozwojowych należą: mikrotia/anotia, mikrognatia, rozszczep podniebienia, wady kanałów słuchowych, dysmorfia twarzy, wady serca i łuku aorty, hipoplazja grasicy, mikrocefalia, wodogłowie, nieprawidłowości siatkówki lub nerwu wzrokowego oraz upośledzenie funkcji. Kwestia ta została podjęta i przeanalizowana przez komitet doradczy amerykańskiej Agencji Żywności i Leków (FDA) w 1988 roku. Zgodnie z wytycznymi FDA producent rozpoczął w tym samym roku program zapobiegania ciąży (PPP), a w 2002 roku opracował nowy program zarządzania ryzykiem – System to Manage Accutane-Related Teratogenicity (SMART).2,3 Mimo że teratogenność tego leku jest dobrze znana i wdrożono programy zarządzania ryzykiem, nadal dochodzi do narażenia płodu, któremu można zapobiec, co w dużej mierze wynika z braku wystarczającej kontroli w ramach samych programów.4 Producenci izotretynoiny wdrożyli nowy program zarządzania ryzykiem, iPLEDGE, w marcu 2006 roku.5 iPLEDGE to kompleksowy system dystrybucji, który obejmuje obowiązkową rejestrację pacjentów, pracowników służby zdrowia, farmaceutów i hurtowników. Umożliwia on powiązanie w czasie rzeczywistym wyników testów ciążowych w celu ich weryfikacji przed wydaniem izotretynoiny.
Przeprowadzono wiele badań na temat wad rozwojowych uszu wywołanych przez retinoidy. W badaniach in vivo i in vitro izotretynoina bezpośrednio zaburza rozwój komórek grzebienia nerwowego czaszki.6 Wcześniejsza ekspozycja in utero powoduje wystąpienie mikrotii, zdwojenia małżowin usznych, anotii, nieprawidłowości kości skroniowych i malformacji kosteczek słuchowych. Jednakże narażenie na działanie promieniowania w późniejszym okresie rozwoju skutkuje powstaniem znaczników twarzy z mniejszym nasileniem zmian w obrębie uszu.
Powszechność występowania mikrotii wynosi od 0,83 do 17,4/10 000. Mikrotia jest związana z licznymi czynnikami ryzyka, takimi jak prenatalna ekspozycja na leki, wiek ojca, wiek matki, wysoka ciąża, pierwsza ciąża, cukrzyca matki, płeć męska, obszar miejski, wysokość nad poziomem morza i niska masa urodzeniowa.7 W naszym przypadku nie stwierdzono typowej ekspozycji na leki z wyjątkiem izotretynoiny i nie ujawniono żadnego szczególnego wywiadu.
Pomimo wyraźnych ostrzeżeń, doniesienia o ciążach u narażonych kobiet nadal się gromadzą i zgłaszane są wady rozwojowe noworodków. Badanie Slone było niezależnym badaniem kontrolnym kobiet w wieku rozrodczym, którym przepisano izotretynoinę w okresie od stycznia 1989 do czerwca 2000 roku, w którym zidentyfikowano 1 019 ciąż narażonych na ekspozycję.3 Spośród nich zarejestrowano 117 żywych urodzeń i 887 zakończeń, w tym 681 zakończeń z wyboru, 177 poronień samoistnych i 29 ciąż pozamacicznych. Spośród 63 żywych urodzeń, dla których zbadano dokumentację, 13% wykazywało poważne wady rozwojowe, a 30% wykazywało pewien stopień wad rozwojowych.
Malformacje mogą wystąpić nawet przy krótkim okresie stosowania. Dlatego żadna ogólnoustrojowa dawka izotretynoiny nie jest uważana za bezpieczną w czasie ciąży.7 Hersh i wsp.8 podali, że w 10% zbadanych rejestrów żywych urodzeń stwierdzono wady rozwojowe ciąż, które wystąpiły w ciągu 30 dni po przerwaniu stosowania izotretynoiny. Jednak kobiety, u których doszło do zapłodnienia w jednym cyklu po odstawieniu izotretynoiny, są informowane, że ich ryzyko teratogenne nie jest większe niż wyjściowe.9
Eliminacyjny okres półtrwania izotretynoiny wynosi 10-20 godzin, a jej metabolitów, 4-okso-izotretynoiny, 17-50 godzin. Farmakokinetykę izotretynoiny (0,47 do 1,7 mg/kg/dobę) badano u niewielkiej liczby kobiet w wieku rozrodczym, a wyniki sugerowały, że okres półtrwania może być bardziej zmienny i (lub) dłuższy niż wcześniej podawano, co wpływa na długość okresu bezpiecznego poczęcia po odstawieniu leku.10 U jednej pacjentki, u której stwierdzono nietypowo długi okres półtrwania eliminacji leku, wartości t1/2 dla izotretynoiny i jej 4-okso metabolitu wynosiły odpowiednio 12,9 godziny i 60,75 godziny. Obecne wyniki potwierdziły wydłużenie t1/2 u jednego z pacjentów, co mogło być spowodowane recyrkulacją wątrobową. Nawet w najgorszym przypadku (t1/2 około jednego tygodnia), pięć razy t1/2 s, które są potrzebne, aby poziomy powróciły do wartości wyjściowych, stanowiłoby okres 35 dni przed bezpiecznym poczęciem.10 Zgodnie z programem iPLEGE, pacjentce zaleca się wykonanie negatywnego testu ciążowego przed rozpoczęciem stosowania izotretynoiny, co miesiąc podczas leczenia, pod koniec leczenia i 1 miesiąc po zaprzestaniu leczenia.
W niniejszej pracy stwierdzono przypadek wady rozwojowej ucha, która wystąpiła po 1 miesiącu od zaprzestania stosowania izotretynoiny. Sugerujemy zatem, że nowe wytyczne zalecające dłuższy czas odstawienia izotretynoiny przed poczęciem oraz dalsze badania farmakokinetyki izotretynoiny są potrzebne.