Postoperative Tramadol/Gabapentin/Ibuprofen Versus Tramadol/Placebo/Ibuprofen

Hypotheses

H1: Dzieci, które otrzymują zaplanowany tramadol 1mg/kgQ6h z zaplanowaną gabapentyną (dawka 3 mg/kg/q6h) i PRN ibuprofenem, doświadczą lepszego złagodzenia bólu niż dzieci, które otrzymują zaplanowany tramadol 1mg/kgQ6h z PRN ibuprofenem po tonsillektomii.

H2: Dzieci, które otrzymują zaplanowany tramadol 1mg/kgQ6h z zaplanowaną gabapentyną i ibuprofenem PRN będą zgłaszać mniej działań niepożądanych niż dzieci, które otrzymują zaplanowany tramadol 1mg/kgQ6h z ibuprofenem PRN po tonsillektomii.

Te prospektywne badanie obejmie dzieci w wieku od 4 do 15 lat, u których zaplanowano zabieg tonsillektomii (z lub bez adenoidektomii) w kampusie CHC w Minneapolis u jednego z trzech chirurgów dziecięcej chirurgii ucha, nosa, gardła i chirurgii plastycznej twarzy. Wszyscy trzej chirurdzy będą wykonywać tę samą, standaryzowaną technikę chirurgiczną. Badanie będzie prospektywne, randomizowane i podwójnie zaślepione. Ani pacjent/opiekun(e), ani osoba(y) oceniająca(e) pacjenta po operacji nie będą wiedzieć, czy pacjent został przydzielony do Grupy 1 czy Grupy 2. Lista liczb losowych zostanie wygenerowana w celu przypisania kolejnych pacjentów do Grupy 1 lub Grupy 2, aby wyeliminować stronniczość wyboru spowodowaną przypisaniem do grupy lub oceną pooperacyjną.

Aby zminimalizować wszelkie potencjalne ryzyko związane z tramadolem lub gabapentyną podczas podawania dzieciom otyłym (tj.tj. dzieci z 85. percentylem BMI lub wyższym) dawka leku będzie ograniczona do poziomu 85. percentyla dla wieku, płci i wzrostu dziecka.

Opiekunowie zostaną poinformowani, aby podawać zaplanowany tramadol przez pięć dni wraz z zaplanowaną gabapentyną (lub placebo) przez pięć dni. Dawki PRN ibuprofenu mogą być podawane przez cały 10-dniowy okres badania. W dniach pooperacyjnych 6-10 w obu grupach zostanie zalecone przejście na schemat podawania ibuprofenu i tramadolu w dawkach PRN.

Opiekunowie zostaną poinformowani, aby NIE podawać żadnych leków stosowanych w badaniu, jeśli u dziecka wystąpią objawy nadmiernej sedacji (częstość oddechów poniżej normy, niewyraźna mowa itp.) lub wymioty w wyniku stosowania leku badanego, ORAZ zostaną poproszeni o wezwanie grupy Ear Nose & Throat w przypadku silnego bólu lub działań niepożądanych (zostaną podane informacje kontaktowe 24/7). Jeśli u pacjenta wystąpią objawy ciężkiej nadmiernej sedacji (częstość oddechów poniżej 12 oddechów/minutę, trudności lub niemożność obudzenia się), rodzicom zostanie zalecone wezwanie pogotowia ratunkowego. W razie wątpliwości opiekun zostanie poproszony o zadzwonienie pod numer telefonu grupy laryngologicznej czynnej 24/7.

W przypadku wszystkich zdarzeń niepożądanych, które wystąpią w okresie badania, zarówno niepilnych, jak i pilnych, pierwszym punktem kontaktu dla rodzin będzie Children’s Ear Nose & Throat and Facial Plastic Surgery. Jeśli rodzina skontaktuje się z apteką dziecięcą z jakimikolwiek pytaniami dotyczącymi dawkowania lub działań niepożądanych, personel apteki albo sam skontaktuje się z Children’s Ear, Nose & Throat and Facial Plastic Surgery, albo skieruje do tego rodzinę. W przypadku ciężkich zdarzeń niepożądanych (depresja oddechowa, nadmierne uspokojenie, drgawki itp.) i (lub) gdy dziecko jest konsultowane z lekarzem z powodu potencjalnych działań niepożądanych leku, farmaceuta będzie upoważniony do przerwania zaślepienia. W razie wątpliwości farmaceuta może zadzwonić do Children’s Ear, Nose & Throat and Facial Plastic Surgery w celu uzyskania wskazówek.

Ocena personelu i dzienniczek opiekuna

Następujące informacje dotyczące pacjenta i informacje kliniczne zostaną zebrane przez personel badawczy: wiek pacjenta, płeć, rasa, rozpoznanie (bezdech lub przewlekłe zapalenie migdałków), jednoczesne stosowanie leków, ból pooperacyjny i wielkość migdałków oceniana w skali od 1 do 4 (patrz Dodatek I).

Wybór dziedzin wynikowych i miar w tym badaniu jest oparty na dokumencie konsensusu opracowanym przez panel ekspertów Pediatric Initiative on Methods, Measurement, and Pain Assessment in Clinical Trials (PedIMMPACT) (McGrath i wsp., 2008). Domeny bólu ostrego są uwzględnione w dzienniczku opiekuna w tym badaniu.

Dzienniczek będzie wypełniany przez opiekuna i będzie używany do śledzenia objawów bólowych pacjenta, działań niepożądanych, zdarzeń niepożądanych i powrotu do zdrowia w ciągu pierwszych 24 godzin i 10 dni po operacji. Dziennik ten został opracowany i zmodyfikowany w oparciu o informacje zwrotne otrzymane dla dziennika używanego w ostatnim badaniu klinicznym (Friedrichsdorf, niepublikowane). Dodatkowo, koordynator badań będzie kontaktował się z opiekunem co drugi dzień, aby zebrać te same dane i upewnić się, że dzienniczek został wypełniony. Dane pacjenta/opiekuna zostaną porównane z odpowiedziami udzielonymi podczas rozmowy telefonicznej w celu potwierdzenia zapisów w dzienniczku. Intensywność bólu i dyskomfort z powodu bólu będą mierzone przy użyciu kilku metod, w tym: zatwierdzonej skali bólu, dokumentacji użycia leków przeciwbólowych i ratunkowych, wybudzania się ze snu, czasu do zdolności do spożywania pokarmów stałych i czasu do powrotu do normalnej aktywności. Inne miary wyników obejmują: przyjmowanie płynów, ogólne zadowolenie z leczenia oraz ekonomiczny wpływ powrotu do zdrowia (np, konieczność dodatkowej opieki ambulatoryjnej w związku z bólem gardła i/lub ucha, krwawieniem, nudnościami lub złym odżywianiem się).

W tym badaniu samoocena bólu przez dzieci i młodzież będzie obejmowała Skalę Bólu Twarzy-Revised (FPS-R) (z kotwicą 0=brak bólu i 10=największy ból, jaki można sobie wyobrazić) dla dzieci w wieku 4-10 lat (Hicks i in., 2001) oraz NRS-11 (z punktami 0=brak bólu i 10=najsilniejszy ból, jaki można sobie wyobrazić) dla dzieci w wieku 11-15 lat (uwaga: dzieci w wieku 8-10 lat będą proszone o wybranie FPS-R lub NRS-11, ponieważ obie skale są zatwierdzone do stosowania u dzieci w tym średnim przedziale wiekowym). Wyznaczony opiekun biorący udział w badaniu zostanie przeszkolony w zakresie podawania skali bólu. Koordynator badania lub pracownik naukowy będzie dzwonił do opiekunów co dwa dni w okresie obserwacji, aby przypomnieć im o konieczności wypełnienia dzienniczka i odesłania go w kopercie opłaconej przez personel badawczy.

Wymagania dotyczące danych i ich przechowywania

Wszystkie formularze papierowe będą przechowywane w zamkniętej szafie na akta, znajdującej się w biurze oddziału leczenia bólu i opieki paliatywnej. Dane zostaną wprowadzone do programu Excel na bezpiecznym, chronionym hasłem serwerze Children’s i zostaną wyeksportowane do SPSS w celu analizy. Koordynator badania będzie przechowywał wszystkie dane w formie papierowej i elektronicznej.

Ryzyko/Korzyści

Ryzyko Nie ma dodatkowego ryzyka medycznego związanego z leczeniem bólu pooperacyjnego, wykraczającego poza zwykłe ryzyko. Ani tramadol, ani gabapentyna nie stanowią żadnego znanego dodatkowego zagrożenia bezpieczeństwa. Jednakże, ponieważ w literaturze pediatrycznej niewiele opublikowano na temat tych dwóch leków i ich zastosowania w warunkach pooperacyjnych, badacze utworzą niewielki Komitet Monitorowania Danych i Bezpieczeństwa, składający się z członków personelu Children’s, którzy nie biorą udziału w badaniu. Komitet ten będzie odpowiedzialny za ocenę poważnych zdarzeń niepożądanych zgodnie z życzeniem badaczy (np. farmaceuty, specjalisty ds. bólu itp.). Jak w przypadku każdego badania, istnieje ryzyko utraty poufności ze względu na możliwość, że osoby spoza badania (np. personel, inne rodziny) mogą dowiedzieć się o udziale dziecka w badaniu. Badacze dołożą wszelkich starań, aby zapewnić pacjentom prywatność poprzez wykorzystanie prywatnych pomieszczeń do wszystkich czynności związanych z badaniami. Papierowe formularze badawcze będą przechowywane w biurze Pain and Palliative Care w zamkniętej szafce na akta, a wszystkie dane elektroniczne będą przechowywane w chronionym hasłem pliku na serwerze Children’s.

Korzyści Istnieje możliwość, że dzieci, które otrzymują tramadol plus gabapentynę z PRN ibuprofenem w okresie rekonwalescencji, będą zgłaszać lepszą kontrolę bólu, mniej działań niepożądanych lub oba te elementy niż dzieci, które otrzymują tylko tramadol plus PRN ibuprofen. Przyszłe dzieci i ich rodziny mogą odnieść korzyści z wiedzy zdobytej w tym badaniu w zakresie poprawy leczenia bólu w okresie rekonwalescencji po tonsillektomii.

Analiza

Plan analizy

Następujące wyniki będą mierzone po 2, 4 i 24 godzinach od operacji, a następnie codziennie przez cały okres obserwacji:

• Ból: Faces Pain Scale-Revised (FPS-R) lub Numerical Rating Scale (NRS-11)
• Ból pooperacyjny: Parents' Postoperative Pain Measure (PPPM)
• Zastosowanie leków przed/pooperacyjnych, w tym wszelkich leków ratunkowych
• Zgłaszane przez pacjentów i opiekunów działania niepożądane
• Sen: trudności z zasypianiem lub trudności z budzeniem się
• Przyjmowanie płynów
• Liczba pacjentów wymagających opieki ambulatoryjnej z powodu powikłań tonsillektomii, w tym między innymi: ból gardła i/lub ucha, krwawienie, nudności
• Ogólna satysfakcja rodziców z leczenia, zapisana jako 0-10 (0=Bardzo Niezadowolony do 10=Bardzo Zadowolony) na wizualnej skali analogowej.

Do opisu uczestników i wyników pomiarów zostaną wykorzystane statystyki opisowe, w tym rozkład częstości dla danych kategorycznych, takich jak płeć i jakikolwiek problem ze snem (Tak/Nie), oraz średnia (odchylenie standardowe) lub mediana (zakres) dla danych ciągłych, takich jak wiek, przyjmowanie płynów, wynik natężenia bólu i globalne zadowolenie rodziców z powrotu do zdrowia ich dziecka.

Liczba dni z wynikiem natężenia bólu większym niż 4 będzie porównywana pomiędzy grupą tramadol/ibuprofen a grupą tramadol/gabapentyna/ibuprofen przy użyciu testu t-testu dwusamplowego lub testu Manna-Whitneya. Wyniki PPPM i globalne zadowolenie rodziców z powrotu do zdrowia ich dziecka pomiędzy dwiema grupami zostaną porównane przy użyciu testu t z dwiema próbkami lub testu Manna-Whitneya. Współczynniki korelacji Eta zostaną obliczone w celu zbadania związku pomiędzy punktacją PPPM a oceną natężenia bólu. Test Chi-kwadrat lub dokładny test Fishera zostaną użyte do porównania danych kategorycznych pomiędzy dwiema grupami, takich jak procent pacjentów mających jakąkolwiek pooperacyjną wizytę w gabinecie z powodu bólu/krwawienia/mdłości oraz jakiekolwiek działania niepożądane, które wystąpiły w ciągu 10 dni po zabiegu. Model regresji logistycznej będzie dopasowany z 'pacjentami mającymi >2 dni z oceną bólu > 4′ jako zmienną zależną i innymi czynnikami takimi jak wiek pacjenta, procedura, leki jako zmienne niezależne w celu zidentyfikowania czynników klinicznych predykcyjnych bólu pooperacyjnego po tonsillektomii u dzieci.

Rozmiar próby

Rozmiary prób grupowych 30 i 30 osiągają 80% mocy do wykrycia różnicy 2 w dniach z oceną bólu > 4 pomiędzy grupą Tramadolu i grupą Gabapentyny z szacowanym odchyleniem standardowym grupy 2.7 i z poziomem istotności 0,05 przy użyciu dwustronnego testu t dla dwóch prób. Przy założeniu 20% rezygnacji z badania, w każdej grupie potrzebnych będzie co najmniej 36 pacjentów. Badacze planują objąć badaniem co najmniej 80 rodziców.

Środowisko

Badanie odbędzie się na terenie kampusu Children’s Minneapolis. Dane będą przechowywane w gabinecie Pain, Palliative and Integrative Medicine, który obecnie znajduje się w budynku Medical Doctor’s Building. W tym badaniu będą wykorzystywane usługi ambulatoryjnej apteki CHC w celu zapewnienia właściwego wydawania leków i zaślepienia pacjentów.