Prenatal Imaging Findings in Down Syndrome

Zespół Downa, zwany również trisomią 21, jest zaburzeniem wrodzonym spowodowanym obecnością dodatkowego 21. chromosomu. Częstość występowania wynosi około 1 na 800 żywych urodzeń, a każdego roku z zespołem Downa rodzi się około 6000 dzieci. Chociaż prezentacja kliniczna zespołu Downa może się różnić, jest on związany z wieloma poważnymi zaburzeniami, w tym trudnościami w uczeniu się, kongeneracyjnymi wadami serca, atrezją dwunastnicy (tzn. część jelita cienkiego nie jest rozwinięta), napadami drgawek, białaczką dziecięcą i wczesnym początkiem choroby Alzheimera. Około 50% dzieci z zespołem Downa rodzi się z wadą serca, najczęściej z dziurą pomiędzy bokami serca. Ponadto, choroba Hirschsprunga (wrodzone wrodzone megacolon aganglionowe), która może powodować niedrożność jelit, występuje częściej u dzieci z zespołem Downa niż u innych dzieci.

Diagnoza zespołu Downa opiera się na kariotypie płodu, analizowanym głównie na komórkach płodu z płynu owodniowego pobranego metodą amniopunkcji lub CVS (chronic villus sampling). Badania diagnostyczne są inwazyjne i wymagają dużych nakładów finansowych, a z uwagi na inwazję na jednostkę płodowo-łożyskową niosą ze sobą ryzyko bólu, infekcji, krwawienia, bliznowacenia i utraty płodu. Ze względu na ryzyko utraty płodu związane z tymi inwazyjnymi technikami, nie są one oferowane rutynowo wszystkim kobietom. Badania przesiewowe polegają na wyselekcjonowaniu pacjentek ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia nieprawidłowości chromosomalnych, u których następnie rozważa się wykonanie badań diagnostycznych.

Testy przesiewowe są nieinwazyjnymi i na ogół bezbolesnymi badaniami wykonywanymi w celu oszacowania ryzyka wystąpienia u płodu zespołu Downa. Badania te nie dają ostatecznej odpowiedzi, czy dziecko ma zespół Downa, ale są stosowane, aby pomóc rodzicom i lekarzom podjąć decyzję, czy badania diagnostyczne są uzasadnione.

Radiologiczne badania przesiewowe obejmują badanie przezierności karkowej oraz szczegółową ultrasonografię. Interwencje przezbrzuszne lub przezpochwowe wykonywane pod kontrolą USG obejmują amniopunkcję z pobraniem kosmówki (CVS), przezskórne pobranie krwi pępowinowej (PUBS) i usunięcie ciąży.

Innymi stanami, które powinny być brane pod uwagę są: trisomia 18; zespół trisomii G; chromosom 49,XXXXY i inne chromosomy X wysokiego rzędu; zespół Zellwegera; zespół chromosomu 21, zespół mozaikowy 21; i zespół chromosomu 21, translokacja 21. Jeśli badania diagnostyczne dadzą pozytywny wynik i rodzice zdecydują się na kontynuację ciąży, należy wykonać badanie echokardiograficzne płodu w 20 tygodniu ciąży w celu wykrycia poważnych wad serca. Ultrasonografia powinna być wykonana w 28-32 tygodniu ciąży.

Według American College of Obstetricians and Gynecologists, wszystkie kobiety powinny mieć możliwość wykonania badań przesiewowych w kierunku aneuploidii przed 20 tygodniem ciąży, a wszystkie kobiety w ciąży, niezależnie od wieku, powinny mieć możliwość wykonania badań diagnostycznych.

Ultrasonografia

Ultrasonografia jest podstawową metodą obrazowania w prenatalnych badaniach przesiewowych i diagnostyce zespołu Downa, często stosowaną w połączeniu z testami biochemicznymi. Ultrasonografia drugiego trymestru pozwala wykryć 60-91% przypadków zespołu Downa, w zależności od przyjętych kryteriów. Dodanie kolorowego obrazowania dopplerowskiego do ultrasonografii w skali szarości zwiększa czułość wykrywania wad serca, do których należą: ubytek w przegrodzie międzykomorowej (AVSD), nieprawidłowości w drodze odpływu, niedomykalność mitralna i trójdzielna oraz dysproporcja prawej do lewej komory serca.

Markery ultrasonograficzne obejmują grubość fałdu karkowego, nieprawidłowości w budowie serca, atrezję dwunastnicy, skrócenie kości udowej, skrócenie kości ramiennej, niedoczynność nerek, brak kości nosowej, hiperechogeniczne jelito i torbiel splotu naczyniówkowego. Echogeniczne ognisko wewnątrzsercowe również zostało zidentyfikowane jako miękki marker. Żaden z tych markerów nie jest specyficzny i odnotowano wskaźniki fałszywie dodatnie.

Badano anomalie strukturalne, nieprawidłowości serca, fałd karkowy 6 mm lub grubszy, echogeniczność jelit, torbiele splotu naczyniówkowego i niedodmę nerek. Z wyjątkiem echogeniczności jelit i torbieli splotu naczyniówkowego, stwierdzono, że markery ultrasonograficzne występują częściej u płodów z trisomią 21 niż u płodów euploidalnych. Anomalie serca, inne anomalie strukturalne oraz fałd karkowy o grubości 6 mm lub grubszy były niezależnymi predyktorami trisomii 21.

Dowody sugerują, że staranne połączenie dokładnie wykonanej nieinwazyjnej ultrasonografii i badania krwi matki, ewentualnie następnie ilościowej fluorescencyjnej reakcji łańcuchowej polimerazy (QF-PCR), powinno zmniejszyć potrzebę konwencjonalnej analizy chromosomalnej, która jest stosunkowo czasochłonna.

W przeglądzie bazy danych Cochrane oceniono 22 badania i łącznie 32 kombinacje testów utworzone z 8 różnych testów i wieku matki. Te 8 testów obejmowało przezierność karkową (NT) w pierwszym trymestrze ciąży oraz markery surowicze AFP, uE3, całkowite hCG, wolne βhCG, inhibina A, PAPP-A i ADAM 12. Strategia testowania obejmująca wiek matki i kombinację NT i PAPP-A z pierwszego trymestru oraz całkowitego hCG, uE3, AFP i inhibiny A z drugiego trymestru przewyższała inne kombinacje testów. W innej metaanalizie ultrasonograficznych testów przesiewowych pierwszego trymestru badano 11 markerów ultrasonograficznych i 12 markerów surowiczych i stwierdzono, że strategie testowe łączące markery ultrasonograficzne z markerami surowiczymi (zwłaszcza PAPP-A i wolną βhCG) oraz wiekiem matki zapewniały lepsze wyniki niż strategie składające się wyłącznie z markerów ultrasonograficznych (z wiekiem matki lub bez niego), z wyjątkiem kości nosowej.

Wskaźnik punktowy ultrasonogramu genetycznego

W zaproponowanym systemie punktowym do wykrywania zespołu Downa, znaczenie grupowania markerów stanowi podstawę wskaźnika punktowego, tak że poszczególnym markerom przypisuje się wartości punktowe w oparciu o ich czułość i swoistość w wykrywaniu zespołu Downa. Punkty uzyskane przez każdy płód są zestawiane w ostateczny wynik. W jednym z badań zaproponowano następujący system punktacji: fałd karkowy = 2; duża wada strukturalna = 2; oraz krótka kość udowa, krótka kość ramienna i niedodma = po 1. Wybierając płody z wynikiem 2 lub więcej zidentyfikowano 26/32 (81%) płodów z zespołem Downa, 9/9 (100%) płodów z trisomią-18 i 2/2 (100%) płodów z trisomią-13, ale tylko 26/588 (4,4%) płodów prawidłowych zostało zidentyfikowanych przez ten system punktacji. Dla grupy ryzyka 1/250, zastosowanie ultrasonograficznej punktacji 2 dało pozytywną wartość predykcyjną 6,87% dla zespołu Downa i 7,25% dla wszystkich 3 trisomii.

Ograniczenia technik

Pierwszotymestralne łączone badanie przesiewowe w 11 tygodniu ciąży w kierunku zespołu Downa jest lepsze niż drugotymestralne badanie poczwórne. Jednakże, w 13 tygodniu, wyniki są podobne do tych z drugiego trymestru badania poczwórnego. Wskaźniki wykrywalności zespołu Downa są wysokie zarówno w przypadku stopniowych, sekwencyjnych badań przesiewowych, jak i w pełni zintegrowanych badań przesiewowych, z niskim odsetkiem wyników fałszywie dodatnich.

Wybór strategii badań przesiewowych powinien być dokonany pomiędzy testem zintegrowanym, testem łączonym w pierwszym trymestrze, testem poczwórnym i pomiarem przezierności karkowej, w zależności od tego, ile świadczeniodawcy są skłonni zapłacić, całkowitego dostępnego budżetu i wartości bezpieczeństwa. Badania przesiewowe w oparciu o wiek matki, test podwójny w drugim trymestrze ciąży i badanie surowicy w pierwszym trymestrze ciąży są mniej skuteczne, mniej bezpieczne i bardziej kosztowne niż test zintegrowany, test łączony w pierwszym trymestrze ciąży, test poczwórny i pomiar przezierności karkowej.

Jedno badanie wykazało, że zintegrowane badanie surowicy było najbardziej efektywną kosztowo strategią badań przesiewowych w kierunku zespołu Downa. W pierwszym trymestrze badania łączone okazały się najbardziej opłacalną strategią, jeśli koszt pomiaru przezierności karkowej wynosił mniej niż 57 USD lub jeśli ultrasonogram genetyczny został włączony do strategii drugiego trymestru.

(Poniższy obraz przedstawia płód z zespołem Downa.)

Prenatalne badanie ultrasonograficzne u płodu w 21 tygodniu i 1 dniu ciąży wykazuje skrócenie długości kości udowej do 27 mm. Wskazuje to na deficyt 3 tygodni w szacowanej ciąży na podstawie długości kości udowej.

Badanie przezierności karkowej

Badanie przezierności karkowej (NT) wykonywane jest między 11 a 14 tygodniem ciąży i polega na wykorzystaniu ultrasonografii do pomiaru wolnej przestrzeni w fałdach tkanki za szyją rozwijającego się płodu. U płodów z zespołem Downa i innymi nieprawidłowościami chromosomalnymi, płyn ma tendencję do gromadzenia się w tym miejscu, przez co przestrzeń ta wydaje się powiększona. Zwiększona przezierność karkowa odnosi się do pomiaru większego niż 3 mm. Wynik ten nie oznacza, że płód ma nieprawidłowości chromosomalne, ale raczej wskazuje na zwiększone ryzyko wystąpienia niektórych zaburzeń genetycznych i wad wrodzonych, w tym zespołu Downa. Pomiar ten, wraz z wiekiem matki i wiekiem ciążowym płodu, może być użyty do obliczenia prawdopodobieństwa, że płód ma zespół Downa. Dzięki badaniu przezierności karkowej, zespół Downa jest prawidłowo wykrywany w około 80% przypadków. Jeśli badanie jest wykonywane razem z badaniem krwi matki, jego dokładność może być większa.

(Zobacz zdjęcia poniżej.)

Osiowy prenatalny ultrasonogram głowy płodu wykazuje pogrubienie i przezierność karkową (strzałka).

Podłużne prenatalne badanie ultrasonograficzne wykazuje zgrubienie karkowe (strzałka).