Wtedy i teraz: ATP III vs. IV

Porównanie wytycznych ATP III i ACC/AHA

Amerykańskie Kolegium Kardiologiczne (ACC) i Amerykańskie Towarzystwo Kardiologiczne (AHA) opublikowały ostatnio nowe wytyczne dotyczące leczenia wysokiego stężenia cholesterolu.1 Wytyczne te zostały opracowane w celu uaktualnienia poprzedniego raportu Adult Treatment Panel III (ATP III) Narodowego Programu Edukacji Cholesterolowej (NCEP).2 Wytyczne ACC/AHA stanowią w istocie nowy paradygmat postępowania w leczeniu cholesterolu. Przed porównaniem nowych wytycznych z ATP III warto poczynić kilka uwag na temat zaleceń ACC/AHA.
Najnowszy proces aktualizacji wytycznych rozpoczął się kilka lat temu pod auspicjami National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI). Tak zwany panel „ATP IV” postępował zgodnie z „zasadami” opracowywania wytycznych opublikowanymi przez komisję Instytutu Medycyny (Institute of Medicine, IOM) (http://www.iom.edu/Reports/2011/Clinical-Practice-Guidelines-We-Can-Trust.aspx). IOM podkreślił konieczność stosowania „medycyny opartej na dowodach” w opracowywaniu wytycznych. Innymi słowy, zalecenia powinny być oparte głównie na dowodach uzyskanych w randomizowanych badaniach klinicznych (RCT). Wirtualne wykluczenie innych rodzajów dowodów znacznie ograniczyło zakres nowych wytycznych. Oznacza to, że nowe wytyczne pozostawiły klinicystów w sytuacji, w której muszą oni kierować się własnym osądem klinicznym, aby dojść do wielu decyzji klinicznych, zamiast dysponować opartymi na naukowych podstawach wskazówkami, które mogą być pomocne w dokonywaniu tych wyborów klinicznych.
Ostatnio NHLBI podjęło decyzję o zaprzestaniu opracowywania wytycznych klinicznych, a zamiast tego o przekazaniu przeglądu dowodów naukowych ACC i AHA. Te dwie organizacje przekształciły przeglądy dowodów NHLBI w wytyczne dotyczące leczenia.
W przeciwieństwie do tego, panel ATP III wykorzystał wszystkie rodzaje odpowiednich badań naukowych. Położono nacisk na badania RCT, ale tam, gdzie było to wskazane, wykorzystano dane epidemiologiczne, badania genetyczne i metaboliczne oraz różne badania in vivo i in vitro, aby wzbogacić wytyczne. W oparciu o różne rodzaje danych naukowych opracowano oświadczenia dotyczące dowodów, które mają stanowić podstawę zaleceń.
Zarówno wytyczne ATP III, jak i ACC/AHA podkreślają wartość interwencji w zakresie stylu życia. Interesującym aspektem wytycznych ACC/AHA jest to, że styl życia jest promowany bez dowodów z badań RCT. Czyniąc to, panel nowych wytycznych złamał swoje własne zasady oparte na dowodach naukowych. Pozornie zasady te są stosowane tylko w odniesieniu do farmakoterapii. Zalecenia dotyczące leków odnoszą się tylko do statyn, które mają najsilniejsze dowody z badań RCT. Pozostałe leki obniżające stężenie lipidów – sekwestranty kwasów żółciowych, ezetymib, fibraty i kwas nikotynowy – zostały w dużej mierze pominięte z powodu braku wystarczającej liczby badań RCT. Mimo to leki te można stosować, jeśli uzna się to za stosowne w ocenie klinicznej. W poniższej dyskusji można omówić kilka specyficznych aspektów porównania obu zestawów wytycznych.

Lipoproteiny o małej gęstości (LDL) & Miażdżycowa choroba układu sercowo-naczyniowego (ASCVD)

ATP III zidentyfikował podwyższone stężenie LDL jako główną przyczynę ASCVD. Zależność ta jest najbardziej widoczna u pacjentów z homozygotyczną lub heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH). U takich pacjentów, przy braku innych czynników ryzyka, często dochodzi do przedwczesnego rozwoju miażdżycy. Inne formy hipercholesterolemii również mogą powodować przedwczesne ASCVD. Dowody na to, że wysoki poziom LDL powoduje miażdżycę pochodzą z badań na zwierzętach i epidemiologii ludzkiej. Wreszcie, badania RCT dowodzą, że im bardziej obniża się poziom LDL, tym większe jest zmniejszenie ryzyka ASCVD. Zgodność tych różnych linii dowodowych sprawia, że LDL jest głównym tematem ATP III. Panel stwierdził, że każda metoda, która obniża LDL-C zmniejszy ryzyko CHD proporcjonalnie do stopnia obniżenia; metody terapeutyczne obejmują zarówno dietę, jak i leki.
ACC i AHA nie czynią LDL centralnym punktem swoich wytycznych. Zauważają, że obniżenie LDL może być korzystne, ale stosowanie się do paradygmatu IOM sprawia, że LDL nie ma znaczenia przy opracowywaniu wytycznych. Zamiast tego statyny są podstawą ich zaleceń. To, czy statyny działają poprzez obniżanie LDL, nie ma żadnego znaczenia dla nowych wytycznych. Wytyczne ACC/AHA w dużej mierze pomijają jakąkolwiek rolę LDL, ponieważ koncentrują się na skuteczności poszczególnych leków per se. Odchodząc od związku między LDL a ryzykiem ASCVD, ACC/AHA znacznie odeszły od poprzednich wytycznych dotyczących cholesterolu; tak będzie tak długo, jak długo badania RCT będą jedyną podstawą tak zwanych „wytycznych dotyczących cholesterolu”. W tym kontekście trudno sobie wyobrazić, w jaki sposób aterogenne lipoproteiny lub interwencja dotycząca stylu życia mogą kiedykolwiek dorównać terapii lekowej w prewencji ASCVD.
W nowych wytycznych zrezygnowano z docelowych wartości stężenia LDL w terapii na rzecz zwykłego stosowania dawki statyny w leczeniu pacjenta. Ale czy osiągnięta redukcja ryzyka jest wystarczająca? ATP III pomaga klinicyście odpowiedzieć na to kluczowe pytanie poprzez odniesienie do celu LDL, ale nowe wytyczne są w tym względzie bezstronne. Ponadto, podejście nowych wytycznych sprawia, że leczenie cholesterolu różni się od ustalonej i znanej klinicznej metody zarządzania czynnikami ryzyka, takimi jak wysokie ciśnienie krwi, poprzez wyznaczanie celów terapeutycznych. Klinicyści mogą nie uznać nowego podejścia za wygodne i łatwe do wdrożenia. Nowe wytyczne nie dostarczają wystarczających wskazówek dotyczących oceny i monitorowania skuteczności terapii.

Prewencja wtórna

ATP III i jego aktualizacja z 2005 roku3 wyznaczyły cel dla LDL-C na poziomie < 100 mg/dl dla pacjentów wysokiego ryzyka, szczególnie tych z utrwaloną ASCVD. Pacjentów z cukrzycą i 10-letnim ryzykiem większym niż 20% zaliczono do grupy wysokiego ryzyka. Co więcej, w przypadku osób uznawanych za pacjentów bardzo wysokiego ryzyka (tj. ASCVD + liczne czynniki ryzyka) za rozsądny uznano cel < 70 mg/dl. W rzeczywistości dotyczy to większości pacjentów z ASCVD. Cel LDL-C wynoszący < 70 mg/dl jest oparty na badaniach RCT, a także metaanalizach i analizach podgrup badań RCT. Statyny o wysokiej intensywności średnio obniżają LDL-C do poziomu bliskiego 70 mg/dl. Mimo to znaczna część pacjentów leczonych statynami o dużej intensywności nie osiąga LDL-C równego < 70 mg/dL. U takich pacjentów ATP III dopuściło dodanie drugiego leku obniżającego stężenie LDL, aby osiągnąć większą redukcję LDL-C.
Wytyczne ACC/AHA zalecają stosowanie statyn o dużej intensywności u pacjentów z utrwaloną ASCVD. Zalecenie to w znacznym stopniu zmniejsza ryzyko. Niemniej jednak pacjenci, u których wyjściowy poziom LDL-C jest wysoki, prawdopodobnie nie odniosą pełnej korzyści z obniżenia LDL-C, ponieważ leki niebędące statynami nie są wyraźnie zalecane. Jest to jeden z obszarów, w którym dowody RCT dotyczące skuteczności statyn i solidne dowody naukowe dotyczące skuteczności obniżania stężenia LDL nie są zgodne.

Prewencja pierwotna

Obie wytyczne ATP III i ACC/AHA przeprowadziły ocenę 10-letniego ryzyka w celu określenia terapii lekowej. ATP III zalecało rozważenie terapii farmakologicznej, gdy 10-letnie ryzyko wystąpienia CHD wynosiło ≥ 10%. ACC/AHA ustaliło próg dla leków z grupy statyn na poziomie 7,5% dla ASCVD. Nawet ryzyko ≥5% uznawano za opcję terapeutyczną dla terapii statynami. ATP III ustaliło próg 10% ryzyka na podstawie skuteczności i efektywności kosztowej leczenia farmakologicznego. Próg ACC/AHA został ustalony na podstawie skuteczności statyny. W przypadku pacjentów z wyższym ryzykiem ATP III dopuszczało rozpoczęcie stosowania leku przy stężeniu LDL-C > 100 mg/dl, natomiast ACC/AHA rozpoczyna stosowanie statyn przy stężeniu LDL-C > 70 mg/dl. Ta ostatnia wartość jest uzasadniona nowszymi wynikami badania JUPITER,4 w którym wykazano skuteczność u chorych z LDL-C < 100 mg/dl. Obniżenie przez ACC/AHA zarówno progu przewidywanego 10-letniego ryzyka, jak i poziomu LDL-C, od którego rozpoczyna się podawanie leku, spowoduje rozszerzenie stosowania statyn w stosunku do zaleceń ATP III. W czasie opracowywania ATP III nie były dostępne wyniki badania JUPITER, które pozwoliłyby na rozszerzenie stosowania leków obniżających stężenie LDL. Panel ACC/AHA nie zajął się kwestią tego, czy rozszerzone stosowanie leków jest efektywne kosztowo w szerokim znaczeniu lub czy zostanie zaakceptowane przez osoby z grupy niższego ryzyka.

Ocena ryzyka

ATP III wykorzystał skalę ryzyka Framingham do oszacowania 10-letniego ryzyka CHD. Panel ACC/AHA dodał udar mózgu do CHD i opracował nowy algorytm szacowania 10-letniego ryzyka ASCVD. Algorytm ten został skonstruowany na podstawie pięciu badań prospektywnych, w tym dwóch badań Framingham i wszystkich finansowanych przez NHLBI 5. W niedawno opublikowanej pracy Ridkera i Cooka6 stwierdzono, że algorytm ACC/AHA przeszacowuje ryzyko około 2-krotnie w porównaniu z trzema innymi, niedawno przebadanymi populacjami amerykańskimi. Zgadza się to z innymi doniesieniami, że ryzyko u Europejczyków Zachodnich wynosi tylko około 50% ryzyka szacowanego w populacji objętej punktacją Framingham.7-13 Jeżeli algorytm ACC/ACC przeszacowuje ryzyko, to liczba osób z grupy mniejszego ryzyka, które będą się kwalifikowały do leczenia farmakologicznego, ulegnie dalszemu zwiększeniu. Wyraźnie widać, że potrzebne jest wiarygodne narzędzie oceny ryzyka dla Stanów Zjednoczonych.

Older Persons

Ponieważ ryzyko wzrasta wraz z wiekiem, będzie następował stopniowy wzrost liczby osób w zaawansowanym wieku kwalifikujących się do leczenia statynami. Wiek staje się czynnikiem dominującym w algorytmie ACC/AHA. Ostatecznie wszyscy kwalifikują się do stosowania statyn według tego algorytmu – większość mężczyzn w wieku 60 lat i coraz więcej kobiet w wieku 70 lat. Z pewnością nie wszyscy mężczyźni i kobiety odniosą korzyści ze stosowania statyn. Jeżeli nie zostanie opracowany lepszy sposób oceny ryzyka, niepotrzebne leczenie będzie powszechne u osób starszych, u których miażdżyca naczyń wieńcowych i szyjnych jest bardzo niewielka. Jednym z rozwiązań jest pomiar stężenia wapnia w tętnicach wieńcowych (CAC). Ocena CAC pozwoli na bardziej ukierunkowaną terapię tych osób, które rzeczywiście mają miażdżycę tętnic wieńcowych. W jednej z ostatnich publikacji wykazano przydatność CAC w różnicowaniu osób, u których wystąpi CHD, a u których nie.14 Jeśli nie ma dostępu do CAC, rozsądne wydaje się stosowanie wyższego 10-letniego ryzyka według algorytmu AHA/ACC w leczeniu statynami osób starszych bez klinicznej ASCVD, np. 15-20%. Taki próg ryzyka powinien pomóc w przezwyciężeniu przeszacowania ryzyka przez algorytm ACC/AHA i z większym prawdopodobieństwem pozwoli zidentyfikować osoby z istotną miażdżycą.

Osoby w średnim wieku

W tej grupie wiekowej wytyczne ACC/AHA są podobne do ATP III, z tym że osoby z niższym ryzykiem i niższym LDL-C będą się kwalifikowały do leczenia statyną. Ponieważ udar mózgu jest stosunkowo rzadki w średnim wieku, ocena ryzyka ASCVD jest zbliżona do oceny ryzyka CHD. Dla każdego szacunku 10-letniego ryzyka osoby w średnim wieku będą miały wyższe ryzyko w ciągu całego życia niż osoby starsze. Algorytm ryzyka pozwala również z większym prawdopodobieństwem zidentyfikować osoby z subkliniczną miażdżycą, ponieważ wiek będzie mniejszym czynnikiem zakłócającym ryzyko. Aby uwzględnić nadmierne przewidywanie ryzyka przez algorytm ACC/AHA, rozsądne wydaje się ustalenie 10-letniego progu dla terapii statynami w zakresie 10-15%. Jednak również w tym przypadku ocena CAC, jeśli jest dostępna, byłaby przydatna w wykrywaniu osób, u których rozwija się istotna miażdżyca.

Młodzi dorośli

Ponieważ badania RCT z reguły rekrutują niewiele osób < 40 lat, ACC/AHA milczy na temat tego przedziału wiekowego. ATP III zalecał badanie lipoprotein co 5 lat, począwszy od 20. roku życia. U młodych dorosłych należy również poszukiwać innych czynników ryzyka. Czynniki ryzyka wyraźnie wiążą się z rozwojem miażdżycy w przedziale wiekowym 20-39 lat.14 Wszystkie podwyższone czynniki ryzyka zasługują na interwencję u młodych dorosłych, co najmniej w postaci zmiany stylu życia. ATP III podkreśla znaczenie wczesnej interwencji w zakresie czynników ryzyka; wytyczne ACC/AHA tego nie czynią. Szczególnie osoby z hipercholesterolemią (tj. stężenie LDL-C ≥ 160 mg/dl) zasługują na intensywną interwencję, w tym leczenie farmakologiczne, jeśli występują inne czynniki ryzyka. Dziesięcioletnie szacunki ryzyka mają niewielką wartość w tym przedziale wiekowym, ale w badaniu Framingham 16 udokumentowano, że duże dożywotnie ryzyko występuje, gdy stężenie cholesterolu jest stosunkowo duże.

Dyslipidemie genetyczne

Wytyczne ACC/AHA nie skomentowały dyslipidemii genetycznych. ATP III oferowało zalecenia dotyczące leczenia kilku aterogennych dyslipidemii, w tym hipertriglicerydemii. Brak porad dotyczących dyslipidemii w raporcie ACC/AHA wymaga od lekarzy sięgnięcia do innych źródeł informacji. ATP III jest jednym z przydatnych źródeł.

Zespół metaboliczny

ATP III podkreślił rolę zespołu metabolicznego jako wieloczynnikowego czynnika ryzyka ASCVD. Znaczenie tego zespołu zostało następnie potwierdzone przez AHA i NHLBI,17 a także przez kilka organizacji międzynarodowych.18 Obecność tego zespołu zasadniczo podwaja ryzyko ASCVD i stanowi główny cel interwencji w zakresie stylu życia. Wytyczne ACC/AHA pozornie nie uwzględniają zespołu metabolicznego z powodu braku badań klinicznych ukierunkowanych na jego leczenie farmakologiczne. Zespół metaboliczny pozostaje jednak istotnym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, wymagającym uwagi klinicznej.

Podsumowanie

Mimo podobieństw między wytycznymi ATP III i ACC/AHA, oba te dokumenty różnią się od siebie zasadniczo. ATP III jest podsumowaniem kilkudziesięciu lat badań nad związkiem aterogennych lipoprotein z ASCVD. Opiera się ona na założeniu, że obniżenie stężenia lipoprotein aterogennych będzie zapobiegać ASCVD. Wytyczne ACC/AHA pod wpływem paradygmatu IOM przekształciły się w instrukcje leczenia statynami. Wytyczne te propagują interwencje oparte na stylu życia, ale są kłopotliwe z powodu braku badań klinicznych potwierdzających te zalecenia. Ponadto można je zakwestionować, ponieważ dokonują oceny ryzyka na podstawie starszych danych, które mogą nie być odpowiednie dla obecnej populacji amerykańskiej. Ponieważ wytyczne ACC/AHA w całości opierają się na badaniach RCT, nie należy ich uważać za kompleksowe wytyczne dotyczące cholesterolu. W związku z tym, stosując te wytyczne, lekarz musi polegać na dużej dawce oceny klinicznej. ATP III jest nadal przydatna do kierowania osądem klinicznym lekarza.

1. Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2013. .
2. NCEP. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 2002;106:3143-421.
3. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, Brewer HB Jr, Clark LT, Hunninghake DB, Pasternak RC, Smith SC Jr, Stone NJ; Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program. J Am Coll Cardiol. 2004 Aug 4;44(3):720-32.
4. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008;359:2195-207.
5. Goff DC Jr, Lloyd-Jones DM, Bennett G, et al.. 2013 ACC/AHA Guideline on the Assessment of Cardiovascular Risk: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2013.
6. Ridker PM, Cook NR. Statyny: nowe amerykańskie wytyczne dotyczące zapobiegania chorobom sercowo-naczyniowym. Lancet 2013;382:1762-1765.
7. Eichler K, Puhan MA, Steurer J, Bachmann LM. Prediction of first coronary events with the Framingham score: a systematic review. Am Heart J 2007;153:722-31.
8. Marrugat J, D’Agostino R, Sullivan L, et al. An adaptation of the Framingham coronary heart disease risk function to European Mediterranean areas. J Epidemiol Community Health 2003;57:634-8.
9. Marques-Vidal P, Rodondi N, Bochud M, et al. Predictive accuracy of original and recalibrated Framingham risk score in the Swiss population. Int J Cardiol 2009;133:346-53.
10. Brindle P, Emberson J, Lampe F, Walker M, Whincup P, Fahey T, Ebrahim S. Predictive accuracy of the Framingham coronary risk score in British men: prospective cohort study. BMJ 2003;327:1267.
11. Menotti A, Puddu P E, Lanti M. Comparison of the Framingham risk function-based coronary chart with risk function from an Italian population study. Eur Heart J 2000;21:365-370.
12. Laurier D, Nguyen P C, Cazelles B, et al. Estimation of CHD risk in a French working population using a modified Framingham model. The PCV-METRA Group. J Clin Epidemiol 1994; 471:353-1364.
13. Hense H W, Schulte H, Lowel H, et al. Framingham risk function overestimates risk of coronary heart disease in men and women from Germany-results from the MONICA Augsburg and the PROCAM cohorts. Eur Heart J 2003;24:937-945.
14. Budoff MJ, Nasir K, McClelland RL, Detrano R, Wong N, Blumenthal RS, Kondos G, Kronmal RA. Coronary calcium predicts events better with absolute calcium scores than age-sex-race/ethnicity percentiles: MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis). J Am Coll Cardiol 2009;53:345-52.
15. McMahan CA, Gidding SS, Fayad, ZA, Zieske AW, Malcom GT, Tracy RE, Strong JP, McGill HC Jr. Risk scores predict atherosclerotic lesions in young people. Arch Intern Med 2005;165:883-90.
16. Lloyd-Jones DM, Wilson PW, Larson MG, Leip E, Beiser A, D’Agostino RB, Cleeman JI, Levy D. Lifetime risk of coronary heart disease by cholesterol levels at selected ages. Arch Intern Med 2003;163:1966-72.
17. Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, Donato KA, Eckel RH, Franklin BA, Gordon DJ, Krauss RM, Savage PJ, Smith SC Jr, Spertens JA, Costa F; American Heart Association; National Heart, Lung, and Blood Institute; Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement . Circulation, 2005:112:2735-2752.
18. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, et al. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation 2009;120:1640-5.

Tematy kliniczne: Dyslipidemia, Metabolizm lipidów, Niestatyny, Novel Agents, Statins

Słowa kluczowe: Adenosine Triphosphate, Atherosclerosis, Cholesterol, Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors, Institute of Medicine (U.S.), Lipoproteins

< Wróć do wpisu