Wytyczne dotyczące postępowania w neutropenii gorączkowej dla praktyki klinicznej

Neutropenii może towarzyszyć gorączka wynikająca z zakażenia. Gorączka może być jedynym wskaźnikiem zakażenia u pacjentów z neutropenią wywołaną chemioterapią; inne oznaki i objawy zapalenia mogą być nieobecne.4 Pacjentów z neutropenią należy zatem ocenić pod kątem ryzyka ciężkiego zakażenia natychmiast po wystąpieniu gorączki. FN definiuje się jako temperaturę w jamie ustnej wyższą niż 101ºF przy pojedynczym odczycie lub temperaturę w jamie ustnej wynoszącą co najmniej 100,4ºF utrzymującą się przez okres 1 godziny lub stwierdzoną przy dwóch kolejnych odczytach w okresie 2 godzin.1,4

Wstępna ocena fizykalna

Pacjenci z FN są poddawani wstępnej ocenie fizycznej pod kątem potencjalnego zakażenia. Należy określić ryzyko wystąpienia u pacjenta powikłań związanych z infekcją, aby można było rozpocząć odpowiednie wczesne leczenie. Ponieważ pacjenci z FN mogą mieć minimalne lub nie mieć objawów infekcji bakteryjnych, wykrycie wymaga dokładnego zbadania miejsc najczęściej zakażanych. Pacjenci z FN są wstępnie badani pod kątem zakażenia w miejscach wcześniejszych zabiegów lub cewników, a także na lub w skórze, przewodzie pokarmowym, ustno-gardłowym, przewodzie pokarmowym, płucach, układzie moczowo-płciowym i układzie oddechowym. Radiografia klatki piersiowej może być wskazana w przypadku wystąpienia jakichkolwiek oznak i objawów infekcji układu oddechowego; ma to na celu wykluczenie zapalenia płuc, które może szybko postępować u pacjentów z FN.4,5 ”

Należy ocenić szczegółowy wywiad chorobowy pacjenta, w tym nowe objawy charakterystyczne dla danego miejsca, ostatnie leczenie antybiotykami, wywiad chirurgiczny i współistniejące schorzenia. Dodatkowo, należy przeanalizować historię pacjenta pod kątem występowania w przeszłości dodatnich wyników badań mikrobiologicznych, a w szczególności obecności organizmów opornych na antybiotyki lub bakteriemii. Przed rozpoczęciem empirycznej terapii przeciwdrobnoustrojowej należy pobrać posiewy z podejrzanych miejsc zakażenia w celu wykonania odpowiednich badań mikrobiologicznych. Posiew moczu, plwociny i stolca może być konieczny u pacjentów z podejrzeniem zakażenia w miejscach towarzyszących.4,5

Badania laboratoryjne, w tym pełna morfologia krwi z różnicowaniem liczby leukocytów i płytek krwi, są konieczne do określenia ANC i ciężkości neutropenii. Zalecane jest wykonanie co najmniej 2 zestawów posiewów krwi, 1 z centralnego cewnika żylnego i 1 z żyły obwodowej. Jeżeli jednak nie jest dostępny centralny cewnik żylny, można pobrać 2 zestawy posiewów z oddzielnych wkłuć do żyły w celu wykrycia patogenów krwiopochodnych. Podczas wstępnej oceny rutynowo bada się czynność nerek i wątroby pod kątem stężenia kreatyniny w surowicy, azotu mocznikowego we krwi, elektrolitów, enzymów transaminaz wątrobowych i bilirubiny całkowitej w celu zaplanowania opieki wspomagającej i odpowiedniego leczenia.4,5

Stratyfikacja ryzyka u pacjentów z FN

Pacjenci z FN są poddawani wstępnej ocenie ryzyka wystąpienia poważnych powikłań zakażenia, w tym śmiertelności, w celu ustalenia odpowiedniego leczenia. Infectious Diseases Society of America (IDSA), National Comprehensive Cancer Network (NCCN) i European Society of Medical Oncology (ESMO) przedstawiają klasyfikację ryzyka dla pacjentów z FN. W zależności od ustalonego poziomu ryzyka postępowanie z pacjentem może się różnić pod względem sposobu leczenia (doustne lub dożylne), czasu trwania terapii oraz miejsca leczenia (ambulatoryjne lub szpitalne).4

Pacjentów klasyfikuje się do kategorii ryzyka na podstawie kryteriów klinicznych, w tym czasu trwania neutropenii, pomiaru ANC, obecności chorób współistniejących, niewydolności nerek i wątroby, stosowania leków oraz FN w wywiadzie. Dodatkowe czynniki zwiększające ryzyko powikłań u chorych z FN po chemioterapii nowotworów zestawiono w tabeli 2.1 Formalną metodą określania stratyfikacji ryzyka jest indeks MASCC (Multinational Association of Supportive Care in Cancer), który uwzględnia się we wstępnej ocenie ryzyka. Indeks MASCC przypisuje wartości wiekowi pacjenta, wywiadowi, statusowi pacjenta ambulatoryjnego lub szpitalnego, objawom klinicznym, nasileniu gorączki i neutropenii oraz obecności medycznych chorób współistniejących; suma tych wartości określa klasyfikację ryzyka.

Pacjenci z FN są charakteryzowani jako obarczeni niskim ryzykiem powikłań, jeśli pacjent ma dobry stan sprawności i niewiele medycznych chorób współistniejących, prezentuje odpowiednią czynność wątroby i nerek, a czas trwania neutropenii ma być krótszy niż 7 dni. Pacjenci są klasyfikowani do kategorii niskiego ryzyka z wynikiem wskaźnika ryzyka MASCC wynoszącym co najmniej 21. Pacjenci z niskim ryzykiem są początkowo leczeni doustną lub dożylną terapią empiryczną.4,5

Pacjenci z FN są klasyfikowani jako obarczeni wysokim ryzykiem powikłań, jeśli występują u nich głęboka neutropenia charakteryzująca się ANC poniżej 100 komórek na mikrolitr po chemioterapii i jeśli przewiduje się, że neutropenia będzie trwała dłużej niż 7 dni. Ponadto u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka mogą występować istotne klinicznie choroby współistniejące, takie jak niedociśnienie tętnicze, zapalenie płuc, nowy początek bólu brzucha, niewydolność nerek lub wątroby czy zmiany neurologiczne. Pacjenci są również klasyfikowani do kategorii wysokiego ryzyka, jeśli ich wskaźnik ryzyka MASCC wynosi mniej niż 21. Pacjenci z FN o wysokim ryzyku poważnych powikłań są leczeni dożylną antybiotykoterapią empiryczną w warunkach szpitalnych.1,4,5

Wytyczne dotyczące leczenia FN

Wytyczne dotyczące postępowania z pacjentami z FN w praktyce klinicznej, oparte na dowodach, zostały opracowane przez IDSA, NCCN i ESMO.

Pacjenci z FN o wysokim ryzyku powikłań powinni być leczeni antybiotykami empirycznymi podawanymi dożylnie w warunkach szpitalnych. Wytyczne praktyki klinicznej IDSA zalecają początkową monoterapię antybiotykami zawierającymi antypseudomonalne beta-laktamy (np. cefepim), karbapenemy (np. meropenem, imipenem lub cilastatynę) lub piperacylinę-tazobaktam. Pacjenci, u których występuje gorączka i objawy zakażenia, powinni być również leczeni empirycznie tym samym schematem, co pacjenci z grupy wysokiego ryzyka. Wstępne leczenie wankomycyną i innymi antybiotykami skutecznymi wobec gram-dodatnich kokcytów nie jest zalecane jako standardowa antybiotykoterapia empiryczna u pacjentów z FN. Można jednak rozważyć zastosowanie tych leków w modyfikacji leczenia początkowego jako terapii dodatkowej w zależności od potrzeb pacjenta, takich jak podejrzenie zakażenia związanego z cewnikiem, zakażenia skóry lub tkanek miękkich, zapalenia płuc, niestabilności hemostatycznej lub antybiotykooporności.4,5

Wytyczne IDSA zalecają modyfikację terapii u pacjentów z dodatnim wynikiem posiewu krwi, u których istnieje ryzyko zakażenia drobnoustrojami opornymi na antybiotyki. Jeśli podejrzewa się metycylinoopornego Staphylococcus aureus, początkowy schemat antybiotykoterapii można zmodyfikować, włączając wankomycynę, daptomycynę lub linezolid. Podejrzenie enterokoków opornych na wankomycynę wymaga dodania linezolidu lub daptomycyny. W przypadku podejrzenia bakterii Gram-ujemnych wytwarzających beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum działania, korzystne może być wczesne zastosowanie karbapenemu. Dodanie polimyksyny-kolistyny lub tigecykliny do wczesnego leczenia jest właściwe, jeśli podejrzewa się obecność Klebsiella pneumoniae wytwarzającej karbapenemazy. Pacjentom uczulonym na penicyliny można podawać cefalosporyny, ale w przypadku nadwrażliwości natychmiastowej zaleca się stosowanie ciprofloksacyny i klindamycyny lub aztreonamu i wankomycyny.4

Pacjenci z FN o niskim ryzyku powikłań mogą być początkowo leczeni antybiotykami empirycznymi podawanymi doustnie lub dożylnie w warunkach szpitalnych. Pacjenci spełniający wybrane kryteria stabilności klinicznej i odpowiedniego wchłaniania z przewodu pokarmowego mogą być kwalifikowani do zmiany leczenia z dożylnego na doustne podawanie antybiotyków. Zalecane leczenie u pacjentów z grupy niskiego ryzyka obejmuje doustną antybiotykoterapię skojarzoną z cyprofloksacyną i amoksycyliną-klawulanianem. Inne doustnie podawane schematy, powszechnie stosowane w praktyce klinicznej, to monoterapia lewofloksacyną lub ciprofloksacyną oraz kombinacja ciprofloksacyny i klindamycyny. Jeśli pacjent jest leczony z powodu FN profilaktycznie fluorochinolonami, nie można stosować fluorochinolonów jako początkowej terapii empirycznej. Dodatkowo, wybrani pacjenci, u których ryzyko powikłań jest niskie, którzy mają wsparcie rodziny i odpowiedni status kulturowy, mogą kwalifikować się do przeniesienia leczenia dożylną lub doustną terapią empiryczną do warunków ambulatoryjnych. Pacjenci, u których nadal występuje gorączka i pogarszają się objawy zakażenia, powinni pozostać w szpitalu, a nie być wypisywani.1,4,5

Empiryczna terapia przeciwgrzybicza nie jest zalecana do rutynowego stosowania u pacjentów z grupy niskiego ryzyka. Rozpoczęcie empirycznej terapii przeciwgrzybiczej jest zalecane u pacjentów, u których po 4-7 dniach antybiotykoterapii utrzymuje się gorączka o nieustalonej przyczynie i u których występuje neutropenia, która ma trwać dłużej niż 7 dni. U pacjentów z FN, którzy otrzymują już profilaktykę przeciwpleśniową, należy rozważyć zmianę leku na lek z innej klasy przeciwgrzybiczej. Nie ma jednak wystarczających danych, aby określić, który lek przeciwgrzybiczy jest najbardziej odpowiedni.4

Ocena odpowiedzi na leczenie

Ocena odpowiedzi na leczenie i czasu trwania terapii przedstawiona w wytycznych praktyki klinicznej dotyczących postępowania w FN zaleca codzienne przeglądy pacjentów po zastosowaniu terapii empirycznej w celu określenia potrzeb dalszego postępowania. Codzienna ocena obejmuje badania laboratoryjne i posiewy w kierunku zakażeń, tendencji do gorączki i toksyczności leczenia. 

Leczenie jest konieczne do czasu, gdy pacjent ma gorączkę przez co najmniej 48 godzin, jest stabilny klinicznie z ustąpieniem neutropenii (ANC co najmniej 500 komórek na mikrolitr) i ma ujemne wyniki posiewów krwi.4,5 W przypadku pacjentów z udokumentowanymi ” zakażeniami, czas trwania leczenia zależy od drobnoustroju i miejsca zakażenia, a leczenie powinno być kontynuowane do ustąpienia neutropenii.4

Jeśli pacjent jest niestabilny klinicznie, np. ma utrzymującą się gorączkę, objawy zakażenia lub dodatni wynik posiewu krwi, należy rozważyć zastosowanie antybiotykoterapii o szerokim zakresie działania. Pacjenci z utrzymującą się gorączką są w grupie wysokiego ryzyka rozwoju powikłań i wymagają szybkiej konsultacji z lekarzem chorób zakaźnych. Jeśli wysoka gorączka utrzymuje się dłużej niż 4 do 6 dni, może być konieczna empiryczna terapia przeciwgrzybicza. Leczenie antybiotykami może być przerwane u pacjentów z ANC poniżej 500 komórek na mikrolitr, którzy utrzymują stan podgorączkowy przez 5 do 7 dni bez żadnych powikłań. Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka, tacy jak chorzy na ostrą białaczkę i pacjenci, którzy niedawno otrzymali chemioterapię cytotoksyczną w dużych dawkach, mogą wymagać leczenia antybiotykami przez okres do 10 dni lub do czasu ustąpienia neutropenii.1,4,5

Profilaktyka FN

Zalecanym leczeniem początkowym u pacjentów, którzy są uważani za grupę wysokiego ryzyka powikłań FN i u których spodziewany jest przedłużony okres głębokiej neutropenii trwającej dłużej niż 7 dni, definiowanej jako nie więcej niż 100 komórek na mikrolitr, jest profilaktyka fluorochinolonami. Zarówno ciprofloksacyna, jak i lewofloksacyna są zalecane w leczeniu pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia FN; jednak lewofloksacyna jest preferowanym lekiem u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zapalenia błony śluzowej jamy ustnej wywołanego przez Streptococcus.4,5 Wytyczne IDSA nie zalecają leczenia profilaktycznego u pacjentów z grupy niskiego ryzyka, ani dodawania do profilaktyki antybiotyku przeciwko zakażeniom gram-dodatnim.4,5

Pacjenci, u których ryzyko wystąpienia inwazyjnego zakażenia grzybiczego jest wysokie, np. kandydozy po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych lub po intensywnej chemioterapii indukującej remisję lub ratującej ostrą białaczkę, powinni być poddani profilaktyce przeciwgrzybiczej z zastosowaniem flukonazolu, itrakonazolu, worykonazolu, posakonazolu, mikrofunginy lub kaspofunginy. U pacjentów z grupy wysokiego ryzyka zakażenia grzybami z rodzaju Aspergillus, w wieku 13 lat lub starszych, i (lub) poddawanych intensywnej chemioterapii z powodu ostrej białaczki szpikowej lub zespołu mielodysplastycznego, zdecydowanie zaleca się profilaktyczne rozpoczęcie podawania posakonazolu. U pacjentów z grupy niskiego ryzyka nie jest wymagane stosowanie profilaktyki przeciwgrzybiczej.4

Profilaktyka z zastosowaniem czynnika stymulującego wzrost kolonii granulocytów

Faktor stymulujący wzrost kolonii granulocytów (G-CSF)-filgrastim, filgrastim-sndz, tbo-filgrastim lub pegfilgrastim – jest wskazany w zapobieganiu neutropenii wywołanej chemioterapią u pacjentów z nowotworami nieziarniczymi.5. Jako leczenie profilaktyczne, G-CSF jest stosowany w celu zmniejszenia infekcji u pacjentów z nowotworami złośliwymi nie będącymi nowotworami szpiku, którzy są poddawani chemioterapii mielosupresyjnej związanej z ciężką FN. Leczenie G-CSF skraca czas powrotu neutrofilów do zdrowia i skraca czas trwania FN.6

NCCN zaleca, aby pacjenci z litymi i nie mieloidalnymi nowotworami złośliwymi byli oceniani pod kątem czynników ryzyka FN wywołanego chemioterapią przed pierwszym cyklem chemioterapii.7 Intensywność podawanego schematu chemioterapii jest związana z ciężkością neutropenii. Pacjenci są oceniani pod kątem czynników obejmujących typ choroby, schemat chemioterapii, zamiar leczenia oraz czynniki ryzyka pacjenta, które mogą prowadzić do rozwoju FN (Tabela 37).1,7 Pacjenci, u których ryzyko rozwoju FN jest małe (<10%) oraz pacjenci, u których nie występują czynniki ryzyka, nie powinni rozpoczynać profilaktyki z zastosowaniem G-CSF. U pacjentów z pośrednim ryzykiem FN (10%-20%) należy ocenić dodatkowe czynniki ryzyka, które podsumowano w tabeli 3.7 Po dokonaniu oceny, u pacjentów, u których występuje co najmniej 1 z tych czynników ryzyka FN, zaleca się leczenie G-CSF. Profilaktykę za pomocą G-CSF rozpoczyna się u pacjentów, u których ryzyko wystąpienia FN jest wysokie (>20%), aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia FN, hospitalizacji i dożylnego stosowania antybiotyków w trakcie leczenia.7

Wnioski

Ponieważ FN wywołany chemioterapią cytotoksyczną może prowadzić do poważnych powikłań infekcyjnych i śmiertelności, rozpoczęcie terapii przeciwdrobnoustrojowej jest zalecane w tej populacji pacjentów. Przed rozpoczęciem antybiotykoterapii kluczowe jest przeprowadzenie oceny ryzyka w celu określenia, czy terapia powinna być doustna czy dożylna, stacjonarna czy ambulatoryjna, oraz potrzeb pacjenta w zakresie czasu trwania terapii. Ocena ryzyka odgrywa również kluczową rolę w ustaleniu, czy w ramach profilaktyki pierwotnej należy rozpocząć podawanie G-CSF. Wytyczne sugerują, że G-CSF może być potrzebny do wzmocnienia układu odpornościowego pacjentów z grupy wysokiego ryzyka, ale początkowo należy unikać G-CSF u pacjentów z grupy niskiego ryzyka. W przypadkach pośredniego ryzyka należy rozważyć dodatkowe czynniki ryzyka u pacjenta.

1. Klastersky J, de Naurois J, Rolston K, et al; ESMO Guidelines Committee. Management of febrile neutropaenia: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2016;27(suppl 5):v111-v118.

2. Neutropenia a ryzyko zakażeń. Strona internetowa CDC. www.cdc.gov/cancer/preventinfections/pdf/neutropenia.pdf. Dostęp 2 sierpnia 2017 r.

3. Vanderpuye-Orgle J, Sexton Ward A, Huber C, Kamson C, Jena AB. Estimating the social value of G-CSF therapies in the United States. Am J Manag Care®. 2016;22(10):e343-e349.

4. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al; Infectious Diseases Society of America. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2011;52(4):e56-e93. doi: 10.1093/cid/cir073.

5. Wytyczne NCCN dotyczące praktyki klinicznej w onkologii. Prevention and Treatment of Cancer-Related Infections, wersja 2. 2017. Strona internetowa National Cancer Comprehensive Network. www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/infections.pdf. Opublikowano 21 lutego 2017 r. Dostęp 27 września 2017 r.

6. Mehta HM, Malandra M, Corey SJ. G-CSF i GM-CSF w neutropenii. J Immunol. 2015;195(4):1341-1349. doi: 10.4049/jimmunol.1500861.

7. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Mieloidalne czynniki wzrostu, wersja 1.2017. Strona internetowa National Cancer Comprehensive Network. www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/myeloid_growth.pdf. Opublikowano 28 kwietnia 2017 r. Dostęp 2 sierpnia 2017.