Zespoły hipereozynofilowe

Zespoły hipereozynofilowe są przewlekłymi, długotrwałymi zaburzeniami, które rozwijają się u pacjentów w młodym lub średnim wieku, co oznacza, że opcje terapeutyczne powinny uwzględniać długoterminową toksyczność. Kortykosteroidy i hydroksykarbamid były podstawą leczenia od czasu zdefiniowania zespołu w 1975 roku, a interferon alfa (IFN-α) został wprowadzony na początku lat 90. na podstawie kilku zachęcających badań. Ze względu na słabą tolerancję i liczne działania niepożądane tych związków lekarze wyrazili silne zapotrzebowanie na nowe alternatywy terapeutyczne, które byłyby ukierunkowane na mechanizmy molekularne leżące u podstaw hipereozynofilii, powodując jednocześnie jak najmniejsze niezamierzone uszkodzenia. Wraz z niedawnym opisem fuzji F/P z konstytutywną aktywnością kinazy tyrozynowej w podgrupie pacjentów oraz wykazaniem zwiększonej produkcji IL-5 przez nieprawidłowe limfocyty T u innych, perspektywy terapeutyczne uległy radykalnej zmianie w ciągu ostatnich kilku lat.

F/P-associated HES

Jak wspomniano w akapicie dotyczącym diagnostyki wariantów choroby, optymalne postępowanie z pacjentem opiera się na wczesnym badaniu w kierunku genu fuzyjnego F/P. Wśród ekspertów w tej dziedzinie panuje powszechna zgoda, że pacjenci, u których wykryto tę rearanżację chromosomalną, powinni być leczeni inhibitorem kinazy tyrozynowej imatynibem (Gleevec®) jako lekiem pierwszego rzutu. Opublikowano szereg badań klinicznych wykazujących uderzającą szybkość i siłę jego działania w tej wyselekcjonowanej populacji pacjentów, a do tej pory nie odnotowano żadnego przypadku pierwotnej oporności na tę cząsteczkę. Odpowiedź na leczenie w zakresie poziomu eozynofilów występuje w ciągu kilku dni w większości przypadków, a wiele objawów klinicznych można odwrócić (w tym zapalenie skóry, owrzodzenia błony śluzowej, restrykcyjna choroba płuc, zajęcie przewodu pokarmowego, objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, niektóre objawy sercowe, niedokrwistość, małopłytkowość i splenomegalia). Dawka wymagana do wywołania i utrzymania remisji jest na ogół mniejsza (100 mg/dobę) niż u pacjentów z CML (≥ 400 mg). Wpływ imatynibu na objawy kliniczne związane z zajęciem serca w HES jest zmienny, a niektórzy autorzy donoszą, że zwłóknienie wsierdzia i związana z tym utrata funkcji nie są odwracalne. U większości pacjentów z genem fuzyjnym F/P można uzyskać odwrócenie patologii szpiku kostnego i remisję molekularną, która jest głównym punktem końcowym w przypadku choroby mediowanej przez konstytutywnie aktywowane kinazy tyrozynowe. Ogólnie rzecz biorąc, imatynib stosowany w dawkach skutecznych w HES jest dobrze tolerowany, ponieważ większość działań niepożądanych, w tym obrzęki, bóle mięśni i zmęczenie, jest zależna od dawki. Istnieją jednak pewne obawy dotyczące niekorzystnego wpływu imatynibu na czynność serca. Po pierwsze, u kilku pacjentów z F/P+ HES rozwinęła się ciężka zastoinowa niewydolność serca w ciągu kilku dni po rozpoczęciu leczenia, co uważano za spowodowane masywnym uwalnianiem toksycznej zawartości eozynofilów w następstwie indukowanej imatynibem śmierci eozynofilów. Szybkie podawanie kortykosteroidów okazało się skuteczne w radzeniu sobie z tym niepokojącym powikłaniem. Autorzy sugerują ścisłe monitorowanie czynności serca przed i na początku leczenia oraz wykonywanie seryjnych pomiarów troponiny sercowej T w celu przewidywania tego potencjalnie śmiertelnego zdarzenia niepożądanego. Pacjenci z podwyższonym poziomem przed rozpoczęciem terapii powinni być leczeni profilaktycznie kortykosteroidami na kilka dni przed rozpoczęciem leczenia imatynibem. Po drugie, w niedawno przeprowadzonym badaniu kardiomiocytów pochodzących od pacjentów z CML leczonych imatynibem (stosowanym na ogół w większych dawkach niż u pacjentów z HES), u których następnie wystąpiła dysfunkcja lewej komory (po średnio 7,2 miesiącach leczenia), wykazano obecność okółków błonowych i pleomorficznych mitochondriów z zatartymi cristae. Mechanizmy leżące u podstaw toksyczności miocytów wywołanej przez imatinib badano u myszy, u których mitochondria również zidentyfikowano jako główny cel działania tego związku. Wykazano, że za kardiotoksyczność odpowiada niedobór energii wynikający z dysfunkcji mitochondriów.

Odnotowano nawrót hipereozynofilii podczas leczenia imatynibem u dwóch pacjentów F/P+, co było związane z pojawieniem się mutacji punktowej T674I w miejscu wiązania ATP przez cząsteczkę PDGFRA, podobnej do mutacji T315I obserwowanej u pacjentów z CML, którzy stają się oporni na leczenie. Zaleca się, aby dawka imatynibu stosowana u pacjentów z F/P+ HES była dostosowywana w celu zapewnienia remisji molekularnej, aby zmniejszyć ryzyko oporności nabytej na leczenie. Kilka alternatywnych inhibitorów kinazy tyrozynowej zostało przebadanych in vitro i in vivo (model mysi choroby związanej z F/P) pod kątem wpływu na aktywność F/P. Jedna cząsteczka, nilotynib (AMN107), jest w stanie zahamować aktywność kinazową F/P typu dzikiego. Dwa inne związki, PKC412, który jest strukturalnie niezwiązany z imatynibem, oraz sorafenib, są w stanie hamować aktywność kinazową zarówno dzikiego typu F/P, jak i jego opornej na imatynib formy mutacji T674I.

Ale imatynib stał się wyraźnie terapią pierwszego rzutu dla pacjentów z chorobą związaną z F/P, całkowita obserwacja leczonych pacjentów jest krótka, a wiele pytań pozostaje bez odpowiedzi. Mianowicie, obecnie nie jest jasne, czy imatynib może być lekiem leczniczym w przypadku HES, poprzez trwałą eradykację białaczkowego klonu F/P+. W kilku doniesieniach wykazano, że przerwanie stosowania imatynibu u pacjentów F/P+ w remisji molekularnej powoduje nawrót defektu molekularnego w ciągu kilku miesięcy.

F/P-ujemny HES

Do tej pory nie osiągnięto ogólnego konsensusu w sprawie idealnego algorytmu leczenia pacjentów z HES bez fuzji F/P. Ogólnie rzecz biorąc, kortykosteroidy są podawane jako terapia pierwszego rzutu, rozpoczynając od dawki 1 mg/kg/d lub 60 mg prednizonu. Jeśli obserwuje się odpowiedź na leczenie, prednizon jest ostrożnie redukowany do najmniejszej możliwej dawki, która utrzymuje liczbę eozynofilów i/lub objawy kliniczne pod kontrolą, określając poziom kortykosteroidozależności. W zależności od wymaganej dawki kortykosteroidów i tolerancji pacjenta, lekarze często podejmują próbę dalszej redukcji dawki poprzez wprowadzenie leku oszczędzającego kortykosteroidy. Jeśli nie obserwuje się odpowiedzi na kortykosteroidy (tj. kortykosteroidooporność), uzasadniona jest terapia drugiego rzutu.

Związki, które są stosowane w celu oszczędzania kortykosteroidów oraz w celach drugiego rzutu, obejmują hydroksykarbamid, IFN-α i imatynib. Ostatnie badania wskazują, że monoklonalne przeciwciała anty-IL-5 mogą stanowić interesującą alternatywę terapeutyczną. Inne związki, takie jak cyklosporyna, winkrystyna i przeciwciała anty-CD52 (alemtuzumab) okazały się przydatne u niektórych pacjentów. Dostępne dane dotyczące podawania cząsteczek cytotoksycznych, takich jak cyklofosfamid, metotreksat, busulfan i chlorambucil, nie są zbyt zachęcające i obecnie nie ma zaleceń przemawiających za ich stosowaniem w HES. Wybór środka, który należy zastosować u danego pacjenta, należy do lekarza klinicysty, a poniższe akapity zawierają krótki przegląd charakterystyki dostępnych alternatyw.

Hydroksykarbamid był szeroko stosowany w leczeniu HES, na ogół w dawkach od 1 do 2 g/d . Wpływ hydroksykarbamidu na eozynofilię ma charakter ośrodkowy, co oznacza, że zmniejszenia liczby eozynofilów nie należy się spodziewać przed upływem dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia. Często obserwuje się działania niepożądane, w tym toksyczność hematologiczną i nietolerancję ze strony przewodu pokarmowego. W opublikowanych doniesieniach na temat skutecznego leczenia HES hydroksykarbamidem brakuje szczegółowych informacji klinicznych i diagnostycznych, które pozwoliłyby na spekulacje, które warianty choroby mogłyby odnieść korzyść z terapii. Teoretycznie związek ten wydawałby się bardziej przydatny w leczeniu pacjentów z cechami mieloproliferacyjnymi, jednakże skutecznie obniżył poziom eozynofilów u jednego pacjenta z klonem CD3-CD4+. Niektórzy badacze połączyli hydroksykarbamid i IFN-α w celu obniżenia indywidualnych dawek każdego ze związków, zwiększając w ten sposób ogólną tolerancję .

Interferon-α był również z powodzeniem stosowany w leczeniu HES . Chociaż stosowano bardzo różne schematy dawkowania, wydaje się, że dawki 1-2 milionów jednostek/d są często wystarczające do kontrolowania poziomu eozynofilów. Może upłynąć kilka tygodni zanim zaobserwuje się odpowiedź, co oznacza, że może minąć kilka miesięcy zanim zostanie osiągnięta stabilna skuteczna dawka. Do częstych działań niepożądanych należą objawy grypopodobne, które z czasem ulegają poprawie, depresja, zmęczenie i zwiększenie aktywności transaminaz wątrobowych. Wiele doniesień w literaturze dotyczących odpowiedzi na IFN-α wykazuje cechy sugerujące chorobę mieloproliferacyjną, ale doniesienia te pochodzą sprzed opisania choroby związanej z F/P i L-HES. U dwóch naszych pacjentów z klonami CD3-CD4+ zaobserwowano efekt kortykosteroidowy IFN-α, co może być związane z hamowaniem produkcji IL-5 i działaniem antyproliferacyjnym. Jednak te zachęcające wyniki są kwestionowane przez obserwację, że IFN-α przedłuża przeżycie klonalnych komórek CD3-CD4+ in vitro poprzez hamowanie spontanicznej apoptozy, a zatem może zapewniać tym komórkom selektywną przewagę . Biorąc pod uwagę potencjał złośliwości aberrantnych komórek T związanych z L-HES, zalecamy unikanie IFN-α jako monoterapii w tym przypadku i preferujemy łączenie z kortykosteroidami.

W przypadku F/P-ujemnych pacjentów z HES miejsce imatynibu wśród opcji terapeutycznych nie zostało jeszcze określone. Kilku badaczy donosiło o odpowiedzi na imatynib u zmiennego odsetka takich pacjentów, sugerując, że niezidentyfikowana rearanżacja cytogenetyczna prowadzi do nabycia wrażliwej na imatynib aktywności autonomicznej kinazy tyrozynowej. Dotychczas nie ma danych na temat potencjalnych biomarkerów, które pomogłyby w identyfikacji F/P-ujemnych pacjentów z chorobą wrażliwą na imatynib. Krótki kurs imatynibu w dawce 400 mg na dobę można zaproponować pacjentom z klinicznymi i biologicznymi objawami typowymi dla choroby mieloproliferacyjnej (patrz wyżej wymienione przypadki dla „M-HES”) oraz opornym na leczenie kortykosteroidami; szybkie uzyskanie odpowiedzi hematologicznej byłoby zachęcające do przedłużenia leczenia. W ostatnim przeglądzie 94 opublikowanych przypadków HES leczonych imatynibem sugerowano, że obecność splenomegalii lub choroby płuc może być związana z większym prawdopodobieństwem (odpowiednio 89% i 96%) całkowitej odpowiedzi hematologicznej na imatynib. W przeciwieństwie do pacjentów z chorobą związaną z F/P, odpowiedź pacjentów F/P-ujemnych na imatynib jest zmienna i w niektórych przypadkach może być tylko przemijająca lub może wymagać większych dawek.

Ostatni rozwój humanizowanych mAbs anty-IL-5, przeznaczonych do zwalczania eozynofilów w zaburzeniach alergicznych poprzez zakłócanie wiązania IL-5 do łańcucha α IL-5R na ich powierzchni, wzbudził duże zainteresowanie badaczy zajmujących się HES. Leczenie chorych na HES mAb-ami anty-IL-5 ma silne uzasadnienie naukowe ze względu na swoistość tej cytokiny dla linii eozynofilów oraz założenie, że uszkodzenie tkanek w HES jest bezpośrednio związane z obecnością aktywowanych eozynofilów. Początkowo opracowano dwie cząsteczki do stosowania dożylnego (mepolizumab firmy GlaxoSmithKline i wcześniej SCH55700 firmy Schering Plough) i testowano je u chorych na HES, z których część nie reagowała na kortykosteroidy, w ramach programów compassionate use. Uzyskano zachęcające wyniki, z szybkim spadkiem liczby eozynofilów we krwi wkrótce po podaniu leku u większości pacjentów. Było to związane ze zmniejszoną degranulacją eozynofilów, odzwierciedloną przez zmniejszone stężenie eozynofilowego białka kationowego (ECP) w surowicy. W większości przypadków skuteczne zmniejszenie liczby eozynofilów we krwi wiązało się z poprawą szerokiego spektrum objawów klinicznych (w tym wysypki, obrzęku naczynioruchowego, owrzodzeń błony śluzowej, bólów mięśniowych, artralgii, dysfagii, wymiotów, niedrożności nosa i polipowatości), korelując ze znacznym zmniejszeniem liczby eozynofilów w skórze i przełyku u pacjentów z eozynofilowym zapaleniem skóry i ciężkim eozynofilowym zapaleniem przełyku, odpowiednio. Wśród pacjentów otrzymujących kortykosteroidy przed rozpoczęciem leczenia, kilku z nich można było zmniejszyć lub odstawić po infuzji mepolizumabu, co potwierdza jego zastosowanie jako środka oszczędzającego kortykosteroidy w HES. Zmniejszenie liczby eozynofilów i remisja kliniczna po podaniu 750 mg mepolizumabu wydaje się trwać tygodnie lub nawet miesiące w niektórych przypadkach, a u dwóch pacjentów z eozynofilowym zapaleniem skóry wystąpiła trwała remisja (w jednym przypadku obserwacja trwała 17 miesięcy) po przerwaniu leczenia. Te indywidualne, współczujące studia przypadków sugerują, że pacjenci z HES o różnych profilach mogą odnieść korzyść z leczenia anty-IL-5, w tym pacjenci odpowiadający na kortykosteroidy i nie odpowiadający na leczenie oraz pacjenci zarówno z chorobą mieloproliferacyjną (w tym jeden pacjent, u którego później wykazano gen fuzyjny F/P), jak i z możliwą chorobą pośredniczoną przez komórki T.

Ale SCH55700 nie jest już dostępny, mepolizumab był ostatnio podawany dużej liczbie pacjentów z HES reagujących na kortykosteroidy F/P-ujemnych w ramach międzynarodowego, wieloośrodkowego, randomizowanego, podwójnie ślepego, kontrolowanego placebo badania klinicznego (750 mg podawane dożylnie co 4 tygodnie). Badanie to wykazało, że mepolizumab umożliwia skuteczne oszczędzanie kortykosteroidów w porównaniu z placebo, przy zachowaniu kontroli choroby i jest dobrze tolerowany. Obecnie trwa otwarte badanie rozszerzające, którego celem jest ustalenie optymalnego odstępu pomiędzy kolejnymi wlewami mepolizumabu, jak również długoterminowych działań niepożądanych związanych z samym leczeniem i przedłużającą się eozynopenią. Należy mieć nadzieję, że dodatkowe analizy pozwolą zidentyfikować biomarkery predysponujące do odpowiedzi na terapię lekami anty-IL-5.

Pomimo że leki anty-IL-5 wykazują doskonały profil bezpieczeństwa z minimalnymi, jeśli w ogóle zgłaszanymi, działaniami niepożądanymi, pojawiły się pewne obawy dotyczące nawrotu hipereozynofilii pomiędzy wlewami lub po zaprzestaniu terapii. W jednym z badań z zastosowaniem SCH55700 w małych dawkach (1 mg/kg) wykazano, że stężenie IL-5 w surowicy rzeczywiście wzrosło podczas leczenia, i nie było to związane ze zwiększonym wytwarzaniem IL-5 przez leukocyty krwi obwodowej; mechanizmy leżące u podstaw nadmiernego wytwarzania IL-5 lub zmniejszonego usuwania IL-5 podczas leczenia pozostają do wyjaśnienia. Czy podobne zjawisko wystąpi w przypadku mepolizumabu, pozostaje nieznane i będzie oceniane w kontekście wspomnianych badań klinicznych.

Interesującym celem terapeutycznym u pacjentów z L-HES jest antygen CD52, który ulega ekspresji zarówno na limfocytach T, jak i eozynofilach. W jednym z ostatnich doniesień wykazano, że alemtuzumab, monoklonalne przeciwciało anty-CD52, jest skutecznym lekiem u pacjenta z podzbiorem komórek T CD3-CD4+, powodując szybką normalizację poziomu eozynofilów i remisję kliniczną.

Cykloflosporyna zakłóca szlaki sygnalizacji wewnątrzkomórkowej z udziałem wapnia i hamuje jądrową translokację czynnika transkrypcyjnego NF-AT, który jest niezbędny dla wielu funkcji komórek T, w tym syntezy cytokin. Cyklosporyna jest klasycznie stosowana w leczeniu zaburzeń autoimmunologicznych, poprzez ukierunkowanie na komórki T. Kilku autorów donosiło o skutecznym zastosowaniu cyklosporyny jako leku oszczędzającego kortykosteroidy u ograniczonej liczby pacjentów z HES. Biorąc pod uwagę patogenną rolę komórek T w L-HES oraz zależność komórek T CD3-CD4+ od IL-2 w celu proliferacji i produkcji cytokin, cyklosporyna lub inne środki zakłócające interakcje IL-2/IL-2R mogą teoretycznie być przydatne w tym wariancie HES. Pozostaje to jednak całkowicie do oceny.

Winkrystyna jest lekiem cytotoksycznym, który jest rzadko stosowany w leczeniu HES. Może okazać się przydatna do szybkiego obniżenia eozynofilii u pacjentów z ekstremalnie wysoką liczbą eozynofilów (> 100 × 109/L) i została zaproponowana w niektórych przypadkach pediatrycznych, które są oporne na klasyczne schematy terapeutyczne. Zalecana dawka dla dorosłych wynosi 1-2 mg dożylnie.

Wreszcie, pacjenci z HES, którzy są oporni na klasyczną terapię i u których występuje postępujące, zagrażające życiu uszkodzenie narządów końcowych, mogą być kandydatami do allogenicznego przeszczepienia komórek macierzystych (SCT), niezależnie od tego, czy test na obecność fuzji F/P jest dodatni, czy nie. Oczywiście strategia ta wymaga starannego przemyślenia ze względu na związaną z nią chorobowość i śmiertelność. Potencjalne wskazania do SCT mogą obejmować pacjentów z chorobą związaną z F/P, którzy nie tolerują lub przestali reagować na imatynib, oraz pacjentów z początkowo stwierdzanym L-HES, u których rozwija się chłoniak z obwodowych komórek T, ponieważ eradykacja złośliwych komórek T nie jest łatwa do osiągnięcia przy użyciu klasycznych schematów chemioterapeutycznych.

Ogółem postępowanie z pacjentami z HES uległo znacznej poprawie, zwłaszcza od czasu szybkiego rozpoczęcia stosowania imatynibu u pacjentów z chorobą F/P+. Jeśli chodzi o L-HES, to obecnie wzrasta świadomość, że pomimo klinicznie „łagodnego” obrazu z względnym oszczędzeniem narządów końcowych, pacjenci powinni być ściśle monitorowani pod kątem rozwoju nowotworu złośliwego z komórek T. Jednak obraz molekularny HES jest bardzo zróżnicowany. Jednakże obraz molekularny L-HES pozostaje niekompletny, a specyficzne cele molekularne dla terapii nie zostały zidentyfikowane, co oznacza, że w międzyczasie terapia opiera się głównie na kortykosteroidach, z ewentualnym dodaniem czynników oszczędzających kortykosteroidy, takich jak IFN-α. Interesującymi opcjami dla przyszłych badań mogą być: alemtuzumab, fotofereza pozaustrojowa i efalizumab (J. Huss-Marp, obserwacja osobista).