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DISKUSSION

Patienten mit 22q11.2-Deletionssyndromen, wie dem velokardiofazialen, dem Shprintzen- und dem DiGeorge-Syndrom, können mehrere klinische Auffälligkeiten und unterschiedliche Grade der Organbindung aufweisen.12 Die Syndrome erhielten den Namen des Autors, der sie zuerst einzeln beschrieben hat. Später, mit dem Fortschritt der diagnostischen Methoden auf dem Gebiet der Genetik, wurde festgestellt, dass das Chromosom 22q11.2 bei allen von ihnen deletiert ist. Wegen der Schwierigkeiten bei der Wahl eines einzigen Begriffs werden sie heute als „die 22q11.2-Deletionssyndrome“ zusammengefasst.13

Die 22q11.2-Deletion ist die häufigste menschliche Chromosomendeletion, und ihre Häufigkeit liegt bei etwa 1:3000 Lebendgeburten.13 In dieser Studie, die in einem Lehrkrankenhaus und Referenzzentrum für primäre Immundefekte durchgeführt wurde, war die Zahl der Patienten, die für den Einschluss in die Studie zur Verfügung standen, gering, was die Schwierigkeiten der Ärzte bei der Diagnose und der Bestimmung des Phänotyps bestätigt.

Die Altersverteilung der Patienten in dieser Serie bestätigt die Schwierigkeit, DGS zu diagnostizieren: nur 28,5 % der Patienten waren jünger als 4 Jahre, die meisten waren älter.

Zurzeit wurden 180 klinische Anzeichen und Symptome, wie körperliche und Verhaltensauffälligkeiten, beschrieben, aber typische Befunde sind nicht in allen Fällen zu finden.14 Der faziale Phänotyp ist zwar leicht zu erkennen, kann aber bei einigen Patienten subtil sein, und das Wachstum des Gesichts und die daraus resultierende Akzentuierung der Anomalien werden mit zunehmendem Alter deutlicher. DGS-Diagnosen basieren auf einer Reihe von klinischen Befunden oder der 22q11.2-Deletion, aber die 22q11.2-Deletion wird nur untersucht, wenn es Anzeichen gibt, die darauf hindeuten, dass der Patient das Syndrom haben könnte.

Bei der Auswahl der Patienten in dieser Studie wurde die 22q11.2-Deletion bei allen bis auf einen Probanden nachgewiesen. Dieser Patient, ohne Herzerkrankung, hatte eine schwere Gaumenspalte, die mehrere Korrekturoperationen erforderte, eine geringe Anzahl von Lymphozyten und eine Vorgeschichte von neonataler Hypokalzämie.

Die Diagnose wird schwieriger, wenn ein Patient mit klassischen Merkmalen des velokardiofazialen Syndroms oder DGS keinen Nachweis der Deletion durch FISH hat. Eine Punktmutation, die bei einigen wenigen Patienten beschrieben wurde, könnte in der T-Box 1 (TBX1) vorliegen.15 Diese Mutation, eine Deletion, die zu klein ist, um mit Standard-FISH nachgewiesen zu werden, oder eine nicht-chromosomale 22-Ursache können ebenfalls mit den gleichen klinischen Manifestationen wie beim Chromosom 22q11.2-Deletionssyndrom.

Kürzlich wurde über MLPA-HD (Multiplex Ligation Dependent Probe Amplification with High-Density) berichtet16 als eine Technik, die Kopienzahlveränderungen an 37 Loci auf dem velokardiofazialen Syndrom, dem Katzenaugensyndrom und distaleren Regionen in 22q11, die deletiert wurden, nachweist. Neue und variante Chromosom 22-Aberrationen wurden mit dieser Methodik zusammen mit den häufigen rekurrenten Deletionen, die mit dem DiGeorge-Syndrom und dem velokardiofazialen Syndrom assoziiert sind, entdeckt. Einige Autoren beschrieben Patienten mit relevanten phänotypischen Merkmalen, bei denen Karyotyp und FISH normal waren. Nur die MLPA mit High-Density-Analyse kann ungewöhnliche Deletionen aufspüren und die klinische Diagnose einer 22q11-Deletion stellen.16,17

Das International Union of Immunological Societies Primary Immunodeficiency Diseases Classification Committee7 hat Kriterien vorgeschlagen, die helfen sollen, die Diagnose des DGS zu stellen. Diese Kriterien beziehen sich in erster Linie auf Immunstörungen und beinhalten die Anzahl der zirkulierenden T-Zellen und die häufigsten klinischen Merkmale, wie Hypoparathyreoidismus, konotrunkale Fehlbildung, Gesichtsanomalien und Chromosomen 22q11.2 oder 10p-Deletion.

Oskarsdottir et al.18 führten eine retrospektive Studie mit 100 Patienten durch, die DGS hatten und berichteten über die klinischen Befunde der Patienten, die vor und nach dem 2. Lebensjahr diagnostiziert wurden. Die Häufigkeit der verzögerten Diagnosen, die auch in ihrer Studie berichtet wurde, betrug nach Altersgruppen: 26% in der Neugeborenenperiode, 17% zwischen 2-5 Jahren, 41% zwischen 6-12 Jahren und 16% in der Adoleszenz, d.h. zwischen 13-16 Jahren. Das mittlere Alter bei der Diagnose betrug 6,7 Jahre. Eine Herzerkrankung war der Befund, der am häufigsten zur Diagnose von DGS in jedem Alter führte, was mit unseren Ergebnissen übereinstimmt. Bei Kindern, die vor dem 2. Lebensjahr diagnostiziert wurden, waren rezidivierende Infektionen und Thymushypoplasie die häufigsten Befunde, gefolgt von Hypokalzämie. In der Gruppe, die später diagnostiziert wurde, waren rezidivierende Infektionen, Defekte des weichen Gaumens und verzögerter Spracherwerb die wichtigsten Anzeichen und Symptome. Gesichtsanomalien waren in beiden Gruppen am wenigsten häufig, was die Beobachtung bestätigt, dass sich diese Veränderungen über einen Zeitraum von Jahren etablieren.18

Der Vergleich unserer Ergebnisse mit den von Oskarsdottir18 berichteten Befunden ergab, dass nur 28 % der Patienten vor dem Alter von vier Jahren diagnostiziert wurden und dass Herzfehlbildungen die häufigsten Befunde waren, obwohl Herzfehler nicht der Grund für die Überweisung an unsere Einrichtung waren. Jiang et al. schlugen vor, dass auch isolierte kongenitale Herzerkrankungen eine starke Assoziation mit DGS haben und dass die 22q11.2-Deletion in solchen Fällen untersucht werden sollte.5

Die Häufigkeit kardialer Fehlbildungen bei Patienten mit DGS reicht von 49 % bis 83 %. Konotrunkale Defekte sind die am häufigsten vorkommenden Herzfehler, was darauf schließen lässt, dass die Patienten eine Fallot-Tetralogie haben könnten. Bei den hier beschriebenen brasilianischen Patienten wurde die Fallot-Tetralogie bei 50% der Patienten gefunden, was mit Daten aus der Literatur übereinstimmt.19,20 Die 22q11.2-Deletion sollte bei allen Patienten mit Herzfehlbildungen, wie Fallot-Tetralogie, gestörtem Aortenbogen, Septumdefekten und Truncus arteriosus, untersucht werden. Dies ist einer der Gründe, warum pädiatrische kardiologische Zentren, in denen die frühesten Diagnosen gestellt werden, oft über Fallserien berichten.21,22 Diese Praxis scheint in unserem Land noch nicht üblich zu sein; die Zahl der Patienten, die sich einer Herzoperation zur Korrektur von Konotruncusdefekten unterziehen, ist beträchtlich, die Zahl der Überweisungen an unseren Dienst ist gering, und Berichte über Patienten mit DGS sind noch rar.

Unsere Patienten waren älter, und Mund-, Augen- und Zahnanomalien sowie die Wahrnehmung einer gestörten Sprachentwicklung und eines gestörten Verhaltens fallen leichter auf, wie von Butts berichtet.23 Bei Schulkindern reichen eine kurze Statur, lange Finger, ein langes Gesicht und eine zylindrisch geformte Nase aus, um die Hypothese von DGS aufkommen zu lassen.

Verhaltensauffälligkeiten, neurologische und psychiatrische Störungen sind bei diesem Syndrom häufig. Zwei der hier beschriebenen Patienten hatten Symptome einer Depression und benötigten Medikamente. Beide Patienten unterzogen sich einer Psychotherapie; trotz der Behandlung haben sie immer noch keine guten schulischen Leistungen, und ihre familiären Beziehungen sind unzureichend. Einigen Autoren zufolge sollten diese Patienten lange Zeit beobachtet werden, da Depressionen und Angstzustände der Entstehung von Psychosen vorausgehen können.24

Bei der Erstbeschreibung war DGS durch eine schwere Immunschwäche bei der Geburt gekennzeichnet. Anderen klinischen Merkmalen wurde keine große Aufmerksamkeit geschenkt. Das frühe Auftreten von rezidivierenden Infektionen aufgrund der schweren Immunschwäche ist heute nicht mehr das klinische Hauptmerkmal der DGS, da nur Patienten mit kompletter DGS eine erhöhte Infektanfälligkeit aufweisen. Die Anzahl der Lymphozyten kann normal sein, und Immunstörungen können erst im Erwachsenenalter auftreten. Gegenwärtig sind auch andere klinische Anzeichen und Symptome von Bedeutung, wie z. B. neonatale Hypokalzämie, Hypothyreose und konotrunkale Defekte, selbst wenn keine Gesichtsanomalien oder rezidivierende Infektionen vorliegen.

Säuglinge mit DGS können aufgrund verschiedener Faktoren, wie Hypotonie, kardiale Probleme und Atemwegsobstruktion sekundär zu Kieferfehlbildungen, Schwierigkeiten beim Stillen haben. Viele Fälle werden bei der Geburt oder in der Kindheit nicht erkannt, da DGS eine fortschreitende Erkrankung ist und klinische Anzeichen erst später im Leben auftreten können. Mindestens 30% der Patienten haben keine Herzfehler, und viele kardiale Fehlbildungen, wie z.B. die rechtsseitige Aorta, sind „stille“ Anomalien und haben keine offensichtlichen klinischen Anzeichen oder Symptome. Daher wird eine Diagnose nur gestellt, wenn eine spezifische genetische Untersuchung durchgeführt wird.14