Pränatale Bildgebungsbefunde beim Down-Syndrom
Das Down-Syndrom, auch Trisomie 21 genannt, ist eine angeborene Störung, die durch das Vorhandensein eines zusätzlichen 21. Chromosoms verursacht wird. Die Häufigkeit liegt bei etwa 1 pro 800 Lebendgeburten, und jedes Jahr werden etwa 6000 Kinder mit Down-Syndrom geboren. Obwohl die klinische Präsentation des Down-Syndroms variieren kann, wird es mit einer Reihe von wichtigen Störungen in Verbindung gebracht, einschließlich Lernbehinderungen, kongenitalen Herzfehlern, duodenaler Atresie (d.h. ein Teil des Dünndarms ist nicht entwickelt), Krampfanfällen, Leukämie im Kindesalter und früh einsetzender Alzheimer-Krankheit. Etwa 50 % der Kinder mit Down-Syndrom werden mit einem Herzfehler geboren, meist einem Loch zwischen den Seiten des Herzens. Auch der Morbus Hirschsprung (kongenitales Megakolon), der einen Darmverschluss verursachen kann, tritt bei Kindern mit Down-Syndrom häufiger auf als bei anderen Kindern.
Die Diagnose des Down-Syndroms basiert auf dem fetalen Karyotyp, der vorwiegend an fetalen Zellen aus Fruchtwasserproben durch Amniozentese oder chronische Zottenentnahme (CVS) analysiert wird. Diagnostische Tests sind invasiv und ressourcenintensiv, und da in die fötal-plazentare Einheit eingegriffen wird, bergen diese Tests das Risiko von Schmerzen, Infektionen, Blutungen, fötaler Narbenbildung und fetalem Verlust. Aufgrund des mit diesen invasiven Techniken verbundenen Risikos eines fetalen Verlustes werden sie nicht routinemäßig allen Frauen angeboten. Das Screening besteht darin, Patienten mit einem erhöhten Risiko für Chromosomenanomalien ausfindig zu machen, für die dann ein diagnostischer Test in Betracht gezogen wird.
Screening-Tests sind nicht-invasive und im Allgemeinen schmerzlose Untersuchungen, die durchgeführt werden, um das Risiko eines Fötus mit Down-Syndrom abzuschätzen. Diese Tests geben keine endgültige Antwort darauf, ob ein Baby das Down-Syndrom hat, aber sie werden verwendet, um Eltern und Ärzten bei der Entscheidung zu helfen, ob diagnostische Tests gerechtfertigt sind.
Radiologische Screening-Tests umfassen den Nackentransparenztest und eine detaillierte Ultraschalluntersuchung. Zu den ultraschallgesteuerten transabdominalen oder transvaginalen Eingriffen gehören die Fruchtwasseruntersuchung mit Chorionzottenbiopsie (CVS), die perkutane Nabelschnurblutentnahme (PUBS) und der Schwangerschaftsabbruch.
Andere Bedingungen, die in Betracht gezogen werden sollten, sind Trisomie 18; Trisomie G-Syndrom; 49,XXXXY-Chromosom und andere multiple X-Chromosomen hoher Ordnung; Zellweger-Syndrom; Chromosom 21, Mosaik 21-Syndrom; und Chromosom 21, Translokation 21-Syndrom. Wenn die diagnostischen Tests positive Ergebnisse liefern und die Eltern sich entscheiden, die Schwangerschaft fortzusetzen, sollte in der 20. Schwangerschaftswoche eine fetale Echokardiographie durchgeführt werden, um schwere kardiale Fehlbildungen zu erkennen. Eine Ultraschalluntersuchung sollte in der 28. bis 32. Schwangerschaftswoche durchgeführt werden.
Nach Ansicht des American College of Obstetricians and Gynecologists sollte allen Frauen vor der 20. Schwangerschaftswoche ein Screening auf Aneuploidie angeboten werden, und alle schwangeren Frauen, unabhängig von ihrem Alter, sollten die Möglichkeit einer diagnostischen Untersuchung haben.
Ultrasonographie
Ultrasonographie ist die bildgebende Modalität, die die Hauptstütze des pränatalen Screenings und der Diagnose des Down-Syndroms darstellt, und sie wird oft in Kombination mit biochemischen Tests eingesetzt. Mit der Zweittrimester-Ultraschalluntersuchung lassen sich 60-91% der Fälle von Down-Syndrom erkennen, je nach den verwendeten Kriterien. Die Ergänzung der Graustufen-Ultraschalluntersuchung durch die Farbdoppler-Bildgebung erhöht die Sensitivität für die Erkennung von Herzfehlbildungen, zu denen der atrioventrikuläre Septumdefekt (AVSD), Anomalien des Ausflusstrakts, Mitral- und Trikuspidalregurgitation sowie eine Rechts-Links-Disproportion der Herzkammer gehören.
Ultrasonografische Marker sind u. a. die Dicke der Nackenfalte, kardiale Anomalien, Duodenalatresie, verkürzter Femur, verkürzter Humerus, Nierenpyelektase, Fehlen des Nasenbeins, ein hyperechogener Darm und eine Choroidplexuszyste. Ein echogener intrakardialer Fokus wurde ebenfalls als weicher Marker identifiziert. Keiner dieser Marker ist spezifisch, und es wurden falsch-positive Raten berichtet.
Untersucht wurden strukturelle Anomalien, kardiale Anomalien, eine Nackenfalte von 6 mm oder dicker, Darmechogenität, Aderhautplexuszysten und Nierenpyelektasen. Mit Ausnahme von Darmechogenität und Aderhautplexuszysten wurde festgestellt, daß die ultrasonographischen Marker bei Feten mit Trisomie 21 häufiger vorkommen als bei euploiden Feten. Kardiale Anomalien, andere strukturelle Anomalien und eine Nackenfalte von 6 mm oder dicker waren unabhängige Prädiktoren für Trisomie 21.
Es gibt Hinweise darauf, dass die sorgfältige Kombination von akkurat durchgeführter nicht-invasiver Sonographie und mütterlicher Blutuntersuchung, eventuell gefolgt von einer quantitativen Fluoreszenz-Polymerase-Kettenreaktion (QF-PCR), die Notwendigkeit einer konventionellen Chromosomenanalyse, die relativ zeitaufwendig ist, reduzieren sollte.
Ein Cochrane Database Review wertete 22 Studien und insgesamt 32 Testkombinationen aus, die aus 8 verschiedenen Tests und dem mütterlichen Alter gebildet wurden. Die 8 Tests umfassten die Ersttrimester-Nackentransparenz (NT) und die Serummarker AFP, uE3, Gesamt-hCG, freies βhCG, Inhibin A, PAPP-A und ADAM 12. Eine Teststrategie, die das mütterliche Alter und eine Kombination aus Ersttrimester-NT und PAPP-A und Zweittrimester-Gesamt-hCG, uE3, AFP und Inhibin A beinhaltete, übertraf andere Testkombinationen. Eine weitere Meta-Analyse von Ersttrimester-Ultraschall-Screening-Tests untersuchte 11 Ultraschallmarker und 12 Serummarker und stellte fest, dass die Teststrategien, die Ultraschallmarker mit Serummarkern (insbesondere PAPP-A und freies βhCG) und dem mütterlichen Alter kombinierten, bessere Ergebnisse lieferten als diejenigen, die nur aus Ultraschallmarkern (mit oder ohne mütterliches Alter) bestanden, ausgenommen Nasenbein.
Der genetische Ultraschall-Scoring-Index
In einem vorgeschlagenen Scoring-System für die Erkennung des Down-Syndroms bildet die Bedeutung der Clusterung von Markern die Grundlage des Scoring-Indexes, so dass einzelnen Markern Punktwerte basierend auf ihrer Sensitivität und Spezifität bei der Erkennung des Down-Syndroms zugeordnet werden. Die Punkte, die jeder Fötus erhält, werden zu einem Endscore tabelliert. Eine Studie schlug das folgende Punktesystem vor: Nackenfalte = 2; großer struktureller Defekt = 2; und kurzer Femur, kurzer Humerus und Pyelectasis = jeweils 1. Die Auswahl von Feten mit einem Score von 2 oder mehr identifizierte 26/32 (81%) Down Syndrom Feten, 9/9 (100%) Trisomie-18 Feten und 2/2 (100%) Trisomie-13 Feten, aber nur 26/588 (4.4%) normale Feten wurden durch dieses Scoring System identifiziert. Für eine 1/250 Risikogruppe ergab die Verwendung des ultrasonographischen Scores von 2 einen positiven prädiktiven Wert von 6,87% für das Down-Syndrom und 7,25% für alle 3 Trisomien.
Grenzen der Techniken
Das kombinierte Ersttrimester-Screening auf Down-Syndrom in der 11. Schwangerschaftswoche ist besser als das Vierfach-Screening im zweiten Trimester. Bei 13 Wochen sind die Ergebnisse jedoch ähnlich wie beim Zweittrimester-Quadrupel-Screening. Die Raten der Entdeckung des Down-Syndroms sind sowohl beim schrittweisen, sequentiellen Screening als auch beim vollständig integrierten Screening hoch, mit niedrigen Raten falsch-positiver Ergebnisse.
Die Wahl der Screening-Strategie sollte zwischen dem integrierten Test, dem kombinierten Ersttrimester-Test, dem Quadrupel-Test und der Nackentransparenzmessung liegen, abhängig von der Zahlungsbereitschaft der Leistungserbringer, dem zur Verfügung stehenden Gesamtbudget und den Werten zur Sicherheit. Das Screening auf der Basis des mütterlichen Alters, des Zweittrimester-Doppeltests und des Ersttrimester-Serumtests ist weniger effektiv, weniger sicher und kostspieliger als der integrierte Test, der kombinierte Ersttrimester-Test, der Quadruple-Test und die Nackentransparenzmessung.
Eine Studie zeigte, dass das integrierte Serum-Screening die kosteneffektivste Screening-Strategie für das Down-Syndrom war. Das kombinierte Ersttrimester-Screening erwies sich als die kosteneffektivste Strategie, wenn die Kosten für die Nackentransparenzmessung weniger als 57 Dollar betrugen oder wenn ein genetisches Ultraschallbild in die Zweittrimester-Strategien einbezogen wurde.
(Das Bild unten ist das eines Fötus mit Down-Syndrom.)
Das pränatale Ultraschallbild eines Fötus im Alter von 21 Wochen und 1 Tag der Gestation zeigt eine Verkürzung der Femurlänge auf 27 mm. Dies zeigt ein Defizit von 3 Wochen in der geschätzten Gestation basierend auf der Femurlänge. Nackentransparenztest
Der Nackentransparenztest (NT) wird zwischen 11 und 14 Schwangerschaftswochen durchgeführt und beinhaltet die Verwendung von Ultraschall, um den freien Raum in den Gewebefalten hinter dem Nacken des sich entwickelnden Fötus zu messen. Bei Föten mit Down-Syndrom und anderen Chromosomenanomalien sammelt sich an dieser Stelle tendenziell Flüssigkeit an, wodurch der Raum vergrößert erscheint. Erhöhte Nackentransparenz bezieht sich auf eine Messung von mehr als 3 mm. Dieser Befund bedeutet nicht, dass der Fötus eine Chromosomenanomalie hat, sondern zeigt an, dass das Risiko für einige genetische Störungen und Geburtsfehler, einschließlich des Down-Syndroms, erhöht ist. Diese Messung kann zusammen mit dem Alter der Mutter und dem Schwangerschaftsalter des Fötus verwendet werden, um die Wahrscheinlichkeit zu berechnen, dass der Fötus das Down-Syndrom hat. Mit dem Nackentransparenztest wird das Down-Syndrom in etwa 80% der Fälle korrekt erkannt. Wenn er zusammen mit einem mütterlichen Bluttest durchgeführt wird, kann seine Genauigkeit verbessert werden.
(Siehe die Bilder unten.)
Das axiale pränatale Ultraschallbild eines fetalen Kopfes zeigt eine Nackentransparenz und -verdickung (Pfeil).
Das longitudinale pränatale Ultraschallbild zeigt eine Nackenverdickung (Pfeil).