Acetaminophen

• div> Nomes comerciais: genérico, Tylenol ®, também conhecido como paracetamol na Europa (Wikipedia: paracetamol)
• Classe de medicamentos: Analgésico & Antipirético; mas não é um NSAID!
• Mecanismo de Acção (Debated):
  “Hipótese da Peroxidase Associada à COX”:
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  A hipótese “prevalecente” é que a acetaminofena actua como agente redutor para inibir uma etapa secundária da peroxidase envolvida na síntese de prostanóides pela cicloxgenase (COX-1 & COX-2) enzimas (ver Figura 1). Como inibe a reacção peroxidase, os seus efeitos inibidores são superados na presença de altos níveis de hidroperóxidos lipídicos que são produzidos por leucócitos activados & plaquetas. Isto impede que o acetaminofeno seja eficaz em sítios de inflamação ou plaquetas activadas. Por conseguinte, o acetaminofeno exerce pouco ou nenhum efeito antiplaquetário ou anti-inflamatório. Em contraste, porque os níveis de hidroperóxido são relativamente baixos em células endoteliais vasculares e neurónios, o acetaminofeno é capaz de exercer efeitos antipiréticos e analgésicos, bloqueando a produção de prostaglandinas nestes locais (Aronoff et al, 2009).

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Figure 1. A hipótese dominante sobre o mecanismo de acção do acetaminofeno. A enzima responsável pela síntese de prostinóides recebeu vários nomes, incluindo prostaglandina H2-sintase (PGHS), mas é agora mais comummente referida como ciclo-oxigenase (COX). Esta enzima bifuncional contém dois domínios catalíticos separados que são responsáveis pela conversão do ácido araquidónico em PGH2: i) um domínio de ciclo-oxigenase que produz um intermediário de peróxido instável (PGG2), e ii) um domínio de peroxidase (POX) que contém um grupo heme que converte o intermediário instável em PGH2. Experiências publicadas por Boutaud et al (2002, 2010) e Aronoff et al (2009) indicam que o acetaminofeno actua como um co-substrato PGG2 & agente redutor heme que inibe o passo catalítico POX, convertendo o seu grupo heme para um estado inativo reduzido (como ilustrado na caixa, em baixo à direita). Como o acetaminofeno actua como um agente redutor de heme, os seus efeitos são quase abolidos na presença de altos níveis de hidroperóxidos lipídicos (tais como HETEs inflamatórios) que oxidam o heme de volta ao seu estado activo. Como resultado, o acetaminofeno é ineficaz em tecidos com elevado tom de peróxido, tais como em plaquetas ou linfócitos activados (por exemplo, condições inflamatórias). Contudo, o acetaminofeno é eficaz na inibição da síntese de prostanóides em células endoteliais vasculares e neurónios que têm um tom baixo de peróxido basal, o que pode ser responsável pelos seus efeitos antipiréticos e analgésicos (centrais).

• “Hipótese Canabinoide”:
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  • Um metabolito de acetaminofeno (AM404) inibe o COX, e activa tanto o TRP (potencial receptor transitório) como o TRPV1 & canais TRPA1, receptores envolvidos na transmissão da dor que também são sensíveis aos canabinóides (Hogestatt et al, 2005; Mallet et al, 2010).
Estas hipóteses não são “mutuamente exclusivas” e poderiam ser ambas verdadeiras. Outras hipóteses estão também a ser investigadas (Drahl, 2014)

Figure 2. Um vídeo da American Chemical Society YouTube, publicado em Julho de 2014, que “põe a diversão” no nosso estado de conhecimento sobre como funciona o acetaminofeno. O acetaminofeno foi sintetizado pela primeira vez em 1878, e tornou-se um medicamento de venda livre em 1960. Só em 2009 foram vendidas mais de 27 mil milhões de doses de acetaminofeno. Pode reduzir a febre, reduzir as dores & dores, ajudar a aliviar a tosse. Mas NÃO é anti-inflamatório. Como é que funciona? Existem múltiplas hipóteses baseadas em anos de investigação, e nem todos acreditam que temos a resposta a essa pergunta (Drahl, 2014).

• Indicações:
  • Acetaminofen tem antipirético & efeitos analgésicos, mas tem pouco efeito nas plaquetas ou inflamações (Boutaud et al, 2002; Aronoff et al, 2009; Furst et al, 2015).
  • div> dor leve a moderada, como dor de cabeça, mialgia, dor pós-parto, e outras circunstâncias em que a aspirina é também um analgésico eficaz.
  • É um medicamento preferido para o tratamento da dor & febre em pacientes alérgicos à aspirina, quando os salicilatos são mal tolerados, em pacientes com distúrbios hemorrágicos, historial de úlceras pépticas, e pacientes em que o broncoespasmo é precipitado pela aspirina.
  • div> A acetaminofena é preferida à aspirina para o tratamento da dor/febre em crianças com infecções virais.
• Farmacocinética:
  • Bem absorvido oralmente, sendo a absorção relacionada com a taxa de esvaziamento gástrico. Os níveis máximos de sangue são normalmente atingidos em 30-60 mins.
  • A meia-vida do acetaminofeno é de 2-3 hrs. Com doses tóxicas ou doença hepática, a meia-vida pode ser aumentada para o dobro ou mais.
  • O acetaminofeno é parcialmente metabolizado por enzimas microsomais hepáticas e convertido em sulfato de acetaminofeno e glucuronida, que estão inactivos. Menos de 5% é excretado inalterado. Um metabolito menor mas altamente activo (N-acetil-p-benzoquinona) (NAPQI) é importante em grandes doses devido à sua toxicidade tanto para o fígado como para o rim.
• Efeitos secundários:
  • Em doses terapêuticas, um ligeiro aumento reversível de enzimas hepáticas pode ocasionalmente ocorrer na ausência de icterícia. Com doses maiores, verificam-se tonturas, excitação e desorientação.
  • A ingestão de 15 g de acetaminofeno pode ser fatal, sendo a morte causada por hepatotoxicidade severa com necrose centrilobular, por vezes associada a necrose tubular renal aguda.
  • div> Os sintomas iniciais de danos hepáticos incluem: náuseas, vómitos, diarreia & dor abdominal.
  • A toxicidade é tratada com terapia de suporte e N-acetilcisteína para neutralizar os metabolitos tóxicos. As provas clínicas e laboratoriais de toxicidade hepática podem não ser aparentes até 48 a 72 horas após a dobra.
• Notas:
  • Acetaminofena é igual à aspirina na eficácia analgésica e antipirética, mas difere por não possuir propriedades anti-inflamatórias
  • Não afecta os níveis de ácido úrico e não possui propriedades inibidoras de plaquetas
  • Note que o acetaminofeno não é um AINE
Grupo Pharmwiki:NSAIDs, DMARDs, Rx de Artrite & Gota
• Pronúncia: :acetaminofen.mp3a seet oh MIN oh fen

• • div> Aronoff DM et al (2009): Novos conhecimentos sobre o mecanismo de acção da acetaminofena: As suas características farmacológicas clínicas reflectem a sua inibição das duas prostaglandinas sintéticas de H2. Farmacologia Clínica & Terapêutica. 79:9-19. DOI: 10.1016/j.clpt.2005.09.009
  • Boutaud O et al (2002): Determinantes da especificidade celular do acetaminofeno como inibidor de prostaglandina H2 sintéticas. Proc Natl Acad Sci 99(10): 7130-7135. doi 10.1073 pnas.102588199
  • Boutaud O et al (2010): O acetaminofeno inibe a peroxidação lipídica catalisada por hemoproteínas e atenua a insuficiência renal induzida por rabdomiólise. Proc Natl Acad Sci 107(6):2699-2704. doi: 10.1073/pnas.0910174107
  • Drahl C (2014): Como funciona o acetaminofeno? Os investigadores ainda não têm a certeza. Chemical & Engineering News. 92(29):31-32.
  • Furst DE, et al (2015): Anti-inflamatórios não-esteróides, Antirreumáticos Modificadores de Doenças, Analgésicos não-opioides, & Drogas Usadas na Gota (Capítulo 36). In: Farmacologia Básica e Clínica. 13ª Edição. Katzung BG, Trevor AJ (Editores). McGraw-Hill / Lange. (Acesso-Medicina).
  • div> Hogestatt ED et al (2005): Conversão da Acetaminofena para a Bioactivo N-Acylphenolamine AM404 via Ácido Gordo Amida Hidrolase dependente de Ácido Araquidónico no Sistema Nervoso. J Biol Chem 280(36): 31405-31412. DOI: 10.1074/jbc.M501489200
  • Mallet C et al (2010): TRPV1 no Cérebro Está Envolvido na Antinocicepção induzida por Acetaminofen. PLoS One 2010, DOI: 10.1371/journal.pone.0012748