American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

Nos últimos anos, o número de pacientes com infecções pulmonares causadas pelo complexo de Mycobacterium avium (MAC) aumentou substancialmente (1-5), mas o conhecimento sobre a história natural e as melhores abordagens ao tratamento destas infecções não acompanhou o ritmo. A selecção de pacientes para tratamento, a composição dos regimes de tratamento, os horários óptimos de dosagem de medicamentos, a duração global do tratamento e os pontos finais mais significativos da terapia são todos controversos e mal definidos (6). Os resultados da terapia são frequentemente insatisfatórios, e muitos pacientes, particularmente os idosos, têm dificuldade em tolerar os medicamentos que lhes são prescritos (7-9). Vários estudos recentes, contudo, começaram a enquadrar algumas das questões mais relevantes enfrentadas pelos clínicos, e começaram a apontar o caminho a seguir para estudos futuros. O artigo de Koh e colegas de Seul, publicado neste número da Revista (pp. 797-802), é uma contribuição interessante e significativa para a literatura sobre dosagem óptima de medicamentos e regimes para a MAC, e sugere estudos que devem ser feitos para definir as melhores estratégias de tratamento para esta infecção (10).

Koh e colegas analisaram retrospectivamente dados de doentes não infectados com MAC pulmonar e examinaram concentrações plasmáticas de claritromicina (CLR), etambutol (EMB), e rifampicina (RIF). Dois terços dos pacientes tinham doença nodular, bronquiectásica, e um terço tinha doença fibrocavitária. Os doentes estavam em vários regimes (alguns doentes estavam a receber rifabutina em vez de RIF), doses, e horários de dosagem, mas surgiram algumas descobertas claras. Mais importante ainda, Koh e colegas de trabalho descobriram de forma consistente e convincente que os níveis plasmáticos de CLR eram muito inferiores às concentrações inibitórias mínimas recomendadas (MIC) contra a MAC para esse medicamento, e que a RIF baixou as concentrações de CLR mais do que a rifabutina. (O papel das rifamicinas geralmente na redução das concentrações de CLR foi tornado claro no seu estudo através da comparação dos níveis de CLR plasmáticos em pacientes com MAC com pacientes tratados para o abcesso de Mycobacterium, uma vez que estes últimos pacientes não recebiam rifamicinas e verificou-se que tinham concentrações elevadas de CLR plasmáticas.)

Os resultados de Koh e colegas apoiam e são apoiados pelos resultados de outro estudo recente no Journal, por van Ingen e colegas (11). van Ingen e colegas analisaram retrospectivamente dados farmacocinéticos e farmacodinâmicos de pacientes tratados para o MAC, e os seus resultados são largamente semelhantes aos de Koh e colegas. Nomeadamente, van Ingen e colegas encontraram uma diminuição de 68% nas concentrações de CLR em pacientes que receberam rifamicinas, e os níveis alvo de CLR para Cmax/MIC ou área sob a curva (AUC)/MIC foram atingidos apenas 42% do tempo. (Os níveis de rifamicinas e etambutol também foram baixos em ambos os estudos, mas concentrei-me nas concentrações de CLR porque é o único fármaco nos regimes MAC para o qual parece haver uma boa correlação entre a susceptibilidade in vitro e a resposta clínica.)

Overall, Koh e colegas demonstram convincentemente que os níveis dos fármacos mais amplamente recomendados e utilizados para tratar infecções pulmonares MAC estão geralmente muito abaixo do intervalo recomendado. Estes dados ecoam o estudo de van Ingen e colegas, apesar de algumas diferenças metodológicas entre os dois. Contudo, Koh e colegas fazem outra afirmação provocatória não abordada no estudo por van Ingen e colegas de trabalho: no seu estudo, 79% dos pacientes tiveram uma melhoria dos sintomas, 66% tiveram uma melhoria radiográfica na tomografia computorizada (TAC), e 74% tiveram uma resposta microbiológica favorável, definida como três culturas consecutivas de saliva negativa e pelo menos 12 meses de terapia. Além disso, e o mais surpreendente, estes resultados favoráveis não estavam relacionados com os níveis de fármacos plasmáticos.

Como podem ser explicados os resultados de Koh e dos colegas? Uma possibilidade é que, como os níveis de macrolídeos nos tecidos são muito superiores aos níveis sanguíneos, as concentrações plasmáticas não são, de facto, críticas. Os níveis de macrólidos no tecido pulmonar, macrófagos alveolares e líquido de revestimento epitelial pulmonar são, de facto, muito mais elevados do que no plasma, pelo menos em indivíduos saudáveis (12, 13). Também vale a pena notar que no estudo de Koh e colegas, “ou alguns pacientes que tiveram uma cultura positiva persistente para MAC após tratamento antibiótico, foi prescrito 300 mg/dia de MAC em vez de RIF”. Não nos é dito para quantos doentes isto ocorreu, mas sugere que pelo menos para alguns, níveis plasmáticos mais elevados de CLR (o resultado da substituição da rifabutina por RIF) levaram de facto a melhores resultados clínicos.

Como é que os resultados do estudo de Koh e colegas se comparam com outros? A natureza retrospectiva deste estudo e de outros torna a comparação directa difícil, embora globalmente, os resultados do tratamento em Koh e do estudo dos colegas fossem razoavelmente bons e comparáveis a outros relatórios. van Ingen e colegas não relataram resultados de todo no seu estudo. Lam e colegas relataram resultados de uma coorte prospectiva de pacientes tratados com um regime de três semanas de CLR (alguns pacientes receberam azitromicina), EMB, e RIF para MAC pulmonar (14). As doses de CLR eram baseadas no peso, e a dose média de CLR era de 911 mg três vezes por semana. Lam e colegas descobriram que os pacientes com doença não cavitária tinham taxas de resposta microbiológica de 71%, enquanto que 77% tinham uma melhoria radiográfica e 51% tinham uma melhoria sintomática. Vale a pena notar que as taxas de resposta microbiológica representavam na sua maioria uma diminuição da contagem de colónias em amostras de expectoração sucessivas; apenas 24% dos pacientes com doenças nãocavitárias tinham sofrido conversões de culturas positivas para negativas. Aqueles com doença cavitária tiveram respostas clínicas semelhantes, mas muito piores respostas microbiológicas e radiográficas. Mais recentemente, Kobashi e colegas relataram que num grupo de pacientes tratados no seu hospital no Japão, os resultados microbiológicos pareciam melhores com doses mais elevadas de CLR, mas a coorte de pacientes que receberam estas doses mais elevadas não foi tratada contemporaneamente com os que receberam doses mais baixas (15). Além disso, todos os pacientes de Kobashi e colegas de trabalho receberam estreptomicina para além de CLR, EMB, e RIF, tornando as comparações directas ainda mais difíceis.

Onde é que o estudo de Koh nos deixa no que respeita à monitorização de medicamentos terapêuticos (TDM) para pacientes a serem tratados para a doença pulmonar MAC? O melhor guia geral da terapia continua a ser a declaração de 2007 da American Thoracic Society sobre o assunto (6). Não creio que se possa fazer um forte argumento a favor da TDM (que requer um ensaio caro e não amplamente disponível, em qualquer caso) na gestão de rotina. Nos casos em que há falta de resposta ao tratamento apesar da susceptibilidade demonstrada in vitro do isolado MAC aos medicamentos do regime (especialmente CLR ou azitromicina), o TDM é uma estratégia razoável para orientar o ajustamento da dose. Contudo, na sua maioria, as conclusões de Koh e outros investigadores citados neste editorial recordam-nos que não conseguimos abordar as questões mais elementares relativas ao tratamento das infecções pulmonares por MAC com ensaios controlados bem concebidos, prospectivos e aleatórios que podem responder a perguntas sobre os melhores regimes, dosagens, esquemas de dosagem, duração do tratamento, e pontos finais e resultados significativos da terapia. Até que o façamos, o tratamento da doença pulmonar MAC permanecerá difícil e frustrante tanto para muitos pacientes como para os médicos.