Benicar HCT

FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo de acção

Olmesartan Medoxomil

Angiotensina II é formada a partir da angiotensina I numa reacção catalisada pela enzima de conversão da angiotensina (ACE, kinininase II). A angiotensina II é o principal agente de pressão do sistema renina-angiotensina, com efeitos que incluem vasoconstrição, estimulação da síntese e libertação dealdosterona, estimulação cardíaca e reabsorção renal de sódio. Olmesartan bloqueia os efeitos vasoconstritores da angiotensina II através do bloqueio selectivo da ligação da angiotensina II ao receptor AT1 no smoothmuscle vascular. A sua acção é, portanto, independente das vias de síntese da angiotensina II.

Um receptor AT2 também se encontra em muitos tecidos, mas não se sabe se este receptor está associado à angiotensina cardiovascular. Olmesartan tem mais de 12.500 vezes mais afinidade com o receptor AT2 do que com o receptor AT2.

Bloqueio do receptor de angiotensina II inibe o feedback regulador então negativo da angiotensina II sobre a secreção de renina, mas o aumento da actividade plasmática de renina e os níveis de angiotensina II circulantes não superam o efeito do olmesartan na pressão arterial.

Hidroclorotiazida

Hidroclorotiazida é um diurético de tiazida. A tiazidesa afecta os mecanismos tubulares renais de reabsorção electrolítica, aumentando directamente a excreção de sódio e cloreto em quantidades aproximadamente equivalentes. Indirectamente, a acção diurética do hidroclorotiazida reduz o volume plasmático, com o consequente aumento da actividade plasmática de renina, aumenta a secreção de inaldosterona, aumenta a perda de potássio urinário, e diminui o potássio de inserção. A ligação renina-aldosterona é mediada pela angiotensina II, a socoadministração de um antagonista dos receptores de angiotensina II tende a inverter a perda de potássio associada a estes diuréticos. O mecanismo do efeito anti-hipertensivo dos tiazidas não é totalmente compreendido.

Farmacodinâmica

Olmesartan Medoxomil

Olmesartan medoxomil doses de 2,5 a 40 mg inibem os efeitospressores da infusão de angiotensina I. A duração do efeito inibidor foi relacionada com a dose, com doses de olmesartan medoxomil > 40 mg dando > 90% de inibição às 24 horas.

concentrações de angiotensina I e angiotensina II e actividade de renina plasmática (PRA) aumentam após a administração única e repetida de medoxomil olmesartan a sujeitos saudáveis e doentes hipertensivos.A administração repetida de até 80 mg de medoxomil olmesartan teve uma influência mínima nos níveis de aldosterona e nenhum efeito no soro de potássio.

Hidroclorotiazida

Após administração oral de hidroclorotiazida,a diurese começa dentro de 2 horas, atinge picos em cerca de 4 horas e dura cerca de 6 a 12 horas.

Interacções com drogas

Hidroclorotiazida

Álcool, barbitúricos, ou narcóticos: Pode ocorrer potenciação de hipotensão ortostática.

Relaxantes musculares esqueléticos, não despolarizantes (por exemplo, tubocurarina): Pode ocorrer uma maior reacção ao relaxante muscular.

Digitalis glicosídeos: Hipocalemia ou hipomagnesemia induzida por tiazida pode predispor a toxicidade da digoxina.

Farmacocinética

Absorção

Olmesartan: Olmesartan medoxomil é completamente bioactivado por hidrólise de éster para olmesartan durante a absorção do tracto gastrintestinal. A biodisponibilidade absoluta do olmesartan é de cerca de 26%. Após administração oral, o pico de concentração plasmática (Cmax)de olmesartan é atingido após 1 a 2 horas. Os alimentos não afectam a biodisponibilidade do olmesartan.

Olmesartan mostra uma farmacocinética linear após doses monoorais até 320 mg e doses orais múltiplas até 80 mg. Os níveis estáveis de olmesartan são atingidos em 3 a 5 dias e não ocorre acumulação de inplasma com dose única diária.

Hidroclorotiazida: A disponibilidade absoluta estimada de hidroclorotiazida após administração oral é de cerca de 70%. O pico de concentração de hidroclorotiazida plasmática (Cmax) é atingido dentro de 2 a 5 horas após a administração oral. Não há um efeito clinicamente significativo na biodisponibilidade da hidroclorotiazida.

A farmacocinética da hidroclorotiazida é doseproporcional na gama de 12,5 a 75 mg.

Distribuição

Olmesartan: O volume de distribuição deolmesartan é de aproximadamente 17 L. Olmesartan está altamente ligado às proteínas plasmáticas (99%) e não penetra nos glóbulos vermelhos. A ligação protéica é constante, concentrações de atplasma olmesartan muito acima do intervalo alcançado com as doses recomendadas.

Em ratos, o olmesartan atravessou a barreira hemato-encefálica, se é que o olmesartan atravessou a barreira hemato-encefálica. O olmesartan atravessou a barreira placentária em ratos e foi distribuído ao feto. Olmesartan foi distribuído ao leite a níveis baixos em ratos.

Hidroclorotiazida: O hidroclorotiazida liga-se àalbumina (40 a 70%) e distribui-se em eritrócitos. Após administração oral, as concentrações de hidroclorotiazida plasmática declinam exponencialmente, com uma meia-vida média de distribuição de cerca de 2 horas e meia-vida de aneliminação de cerca de 10 horas.

Hidroclorotiazida atravessa a barreira placentária mas não a barreira hemato-encefálica e é excretada no leite materno.

Metabolismo

Olmesartan: Olmesartan não é submetido a maismetabolismo.

Hidroclorotiazida: Hydrochlorothiazide não émetabolizado.

Eliminação

Olmesartan: Olmesartan parece ser eliminado de forma bifásica com uma semi-vida de eliminação terminal de aproximadamente 13 horas. A eliminação total do plasma de olmesartan é de 1,3 L/h, com uma eliminação renal de 0,6 L/h. Aproximadamente 35% a 50% da dose absorvida é recuperada na urina enquanto o restante é eliminado nas fezes através da bílis.

Hidroclorotiazida: Cerca de 70% de uma dose de hidroclorotiazida administrada oralmente é eliminada na urina através da droga não trocada.

Populações específicas

Olmesartan Medoxomil

Pediatria: A farmacocinética do olmesartan foi estudada em pacientes pediátricos hipertensivos com idades compreendidas entre 1 e 16 anos. A depuração do olmesartan em pacientes pediátricos foi semelhante à dos pacientes adultos, quando ajustada pelo peso corporal. A farmacocinética de olmesartan não foi investigada em doentes pediátricos com menos de 1 ano de idade.

Geriatria: A farmacocinética de olmesartan foi estudada em doentes idosos ( ≥ 65 anos). Globalmente, as concentrações plasmáticas máximas de olmesartan foram semelhantes em adultos jovens e idosos. A acumulação modesta de olmesartan foi observada nos idosos com dose repetida; AUCss,τ foi 33% mais elevada em pacientes idosos, correspondendo a uma redução aproximada de 30% em CLR.

Género: Foram observadas pequenas diferenças na farmacocinética do olmesartan nas mulheres, em comparação com os homens. AUC e Cmax foram 10-15% mais elevadas nas mulheres do que nos homens.

Insuficiência renal: Em doentes com insuficiência renal, as concentrações séricas de olmesartan foram elevadas em comparação com os tosubjectos com função renal normal. Após doseamento repetido, a AUC foi aproximadamente triplicada em doentes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina < 20mL/min). A farmacocinética do olmesartan em doentes submetidos a hemodiálise não foi estudada.

p>Insuficiência hepática: Foram observados aumentos de AUC e C forolmesartan em pacientes com insuficiência hepática moderada em comparação com os dos controlos combinados, com um aumento da AUC de cerca de 60%.

Hidroclorotiazida

Insuficiência renal: Num estudo em indivíduos com função renal prejudicada, a semi-vida média de eliminação da hidroclorotiazida duplicou em indivíduos com insuficiência renal leve/moderada(30 < CrCl < 90 mL/min) e triplicou em insuficiência renal grave ( ≤30 mL/min), quando comparado com indivíduos com função renal normal (CrCl >90 mL/min).

Interacções com drogas

Olmesartan

Não foram relatadas interacções medicamentosas significativas nos estudos em que olmesartan medoxomil foi coadministrado com voluntários saudáveis da digoxina ou da warfarina.

A biodisponibilidade do olmesartan medoxomil não foi significativamente alterada pela co-administração de antiácidos .

Olmesartan medoxomil não é metabolizado pelo sistema citocromoP450 e não tem efeitos sobre as enzimas P450; assim, as interacções com medicamentos que inibem, induzem, ou são metabolizados por essas enzimas não são esperadas.

Agente sequestrante de ácido biliar Colesevelam

Administração concomitante de 40 mg de olmesartan medoxomiland 3750 mg de cloridrato de colesevelam em indivíduos saudáveis resultou em 28% de redução em Cmax e 39% de redução em AUC de olmesartan. Efeitos menores, 4% e 15% de redução em Cmax e AUC respectivamente, foram observados quando o olmesartan medoxomilwas administrado 4 horas antes do cloridrato de colesevelam .

Hydrochlorothiazide

Drogas que alteram a motilidade gastrointestinal: A disponibilidade de diuréticos do tipo tiazida pode ser aumentada por agentes anticolinérgicos (por exemplo atropina, biperina), aparentemente devido a uma diminuição da motilidade gastrointestinal e da taxa de esvaziamento do estômago. Em contrapartida, os medicamentos pró-cinéticos podem diminuir a biodisponibilidade dos diuréticos tiazídicos.

Cholestyramine: Num estudo dedicado às interacções medicamentosas, a administração de colestiramina 2 h antes da hidroclorotiazida resultou numa redução de 70% na exposição à hidroclorotiazida. Além disso, a administração de hidroclorotiazida 2 h antes da colestiramina, resultou numa redução de 35% na exposição à hidroclorotiazida.

Lithium: Os agentes diuréticos reduzem a depuração renal do lítio e aumentam o risco de toxicidade do lítio .

Antineoplásicos (por exemplo, ciclofosfamida,metotrexato): O uso concomitante de diuréticos de tiazida pode reduzir a excrescência renal de agentes citotóxicos e aumentar os seus efeitos miosupressores.

Toxicidade para o desenvolvimento

Medoxomil de Olmesartan e Hidroclorotiazida

Não foram observados efeitos teratogénicos quando 1.6:1combinações de olmesartan medoxomil e hidroclorotiazida foram administradas a ratos grávidos em doses orais até 1625 mg/kg/dia (122 vezes a dose humana máxima recomendada numa base mg/m²) ou a ratos grávidos em doses orais até 1625 mg/kg/dia (280 vezes o MRHD numa base mg/m²). Em ratos, porém, os pesos do corpo fetal a 1625 mg/kg/dia (uma dose tóxica, por vezes letal nas barragens) eram significativamente inferiores ao controlo. A dose sem efeito observado para a toxicidade para o desenvolvimento em ratos, 162,5 mg/kg/dia, é cerca de 28 vezes, numa base mg/m²,o MRHD de BENICAR HCT (40 mg olmesartan medoxomil /25 mghydrochlorothiazide/dia).

Estudos Clínicos

Olmesartan Medoxomil E Hidroclorotiazida

Em ensaios clínicos 1230 pacientes foram expostos à combinação de olmesartan medoxomil (2,5 mg a 40 mg) e hidroclorotiazida(12,5 mg a 25 mg). Estes ensaios incluíram um ensaio factorial controlado por placebo em doentes hipertensos moderados (n=502) com combinações de olmesartanmedoxomil (10 mg, 20 mg, 40 mg, ou placebo) e hidroclorotiazida (12,5 mg,25 mg, ou placebo). O efeito anti-hipertensivo da combinação sobre a pressão de cocção estava relacionado com a dose de cada componente (ver Tabela 2).

Dosagem diária com 20 mg de medoxomil olmesartan e 12,5 mg de hidroclorotiazida, 40 mg de medoxomil olmesartan e 12 mg de hidroclorotiazida.5 mghydrochlorothiazide ou 40 mg de olmesartan medoxomil e 25 mg de hidroclorotiazideproduzidas reduções médias da pressão sanguínea com placebo ajustadas no canal (24 horas pós-doseamento)variando de 17/8 a 24/14 mm Hg.

Tábua 2: Placebo-Reduções Ajustadas na Pressão Sistólica/Diastólica Sentada (mmHg)

O efeito anti-hipertensivo teve início dentro de 1 semana e estava próximo do máximo às 4 semanas. O efeito anti-hipertensivo era independente do género, mas havia muito poucos sujeitos para identificar diferenças de resposta baseadas na raça ou idade superior ou inferior a 65 anos. Não foram observadas alterações apreciáveis na frequência cardíaca introdutória com terapia combinada.

Não há ensaios de HCT BENICAR demonstrando reduções no risco cardiovascular em pacientes com hipertensão, mas pelo menos uma droga farmacologicamente semelhante ao medoxomil olmesartan demonstrou benefícios de sucção, e a hidroclorotiazida demonstrou redução do risco cardiovascular em pacientes com hipertensão.

Olmesartan Medoxomil

Os efeitos anti-hipertensivos do olmesartan medoxomil foram demonstrados em sete estudos placebocontrolados em doses que variam de 2,5 a 80 mg durante 6 a 12 semanas, cada um mostrando reduções estatisticamente significativas no pico e através da pressão sanguínea. Foram estudados 2693 doentes (2145 olmesartan medoxomil;548 placebo) com hipertensão essencial. Olmesartan medoxomilonce diariamente (QD) baixou a tensão arterial diastólica e sistólica. A resposta foi relacionada com a dose. Uma dose diária de medoxomil de olmesartan de 20 mg produziu uma redução da pressão arterial em relação ao placebo de cerca de 10/6 mm Hg e uma dose de 40 mg de dailyproduziu uma redução da pressão arterial em relação ao placebo de cerca de 12/7 mm Hg.Olmesartan doses de medoxomil superiores a 40 mg tiveram pouco efeito adicional. A ocorrência do efeito anti-hipertensivo ocorreu no prazo de 1 semana e foi largamente significativa após 2 semanas.

O efeito de redução da pressão arterial foi mantido ao longo do período de 24 horas com olmesartan medoxomil uma vez por dia, com rácios de passagem para a resposta sistólica e diastólica entre 60 e 80%.

O efeito de redução da tensão arterial do olmesartanmedoxomil, com e sem hidroclorotiazida, foi mantido em doentes tratados durante até 1 ano. Não houve evidência de taquifilaxia duringlongterm com medoxomil olmesartan ou efeito rebote após a retirada abrupta do medoxomil olmesartan após 1 ano de tratamento.

O efeito anti-hipertensivo do medoxomil olmesartan foi semelhante em homens e mulheres e em doentes com mais e menos de 65 anos. O efeito foi menor em pacientes negros (geralmente uma população de baixa renina), como já se viu com outros inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores de angiotensina, e beta-bloqueadores. Olmesartan medoxomil tinha um efeito adicional de redução da pressão arterial quando adicionado ao hidroclorotiazida.