Directrizes na Gestão da Neutropenia Febril para a Prática Clínica
Neutropenia pode ser acompanhada de febre originada por uma infecção subjacente. A febre pode ser o único indicador de uma infecção subjacente em doentes com neutropenia induzida por quimioterapia; outros sinais e sintomas de inflamação podem estar ausentes.4 Assim, os doentes com neutropenia devem ser avaliados quanto ao risco de infecção grave imediatamente na apresentação da febre. A FN é definida por uma temperatura oral superior a 101ºF a partir de uma única leitura ou uma temperatura oral de pelo menos 100,4ºF sofrida durante um período de 1 hora ou relatada a partir de 2 leituras consecutivas num período de 2 horas.1,4
Avaliações Físicas Iniciais
Pacientes que se apresentem com FN devem ser submetidos a avaliações físicas iniciais para uma potencial infecção. O risco do doente de desenvolver uma complicação relacionada com a infecção deve ser determinado para que se possa iniciar uma gestão precoce adequada. Como os doentes com FN podem ter sintomas mínimos ou ausentes de infecções bacterianas, a detecção requer um exame atento dos locais mais comummente infectados. Os doentes com FN são inicialmente investigados para a infecção em locais de procedimentos ou cateteres anteriores, bem como em ou na pele, tracto alimentar, orofaringe, tracto gastrointestinal, pulmões, região geniturinária, e sistema respiratório. A radiografia de tórax pode ser indicada se houver quaisquer sinais e sintomas de infecção respiratória; isto é para excluir pneumonia, que pode progredir rapidamente em pacientes com FN.4,5 ”
p>p>A história médica detalhada do paciente deve ser avaliada, incluindo novos sintomas específicos do local, tratamento antibiótico recente, história cirúrgica, e condições comorbitárias subjacentes. Adicionalmente, o historial do paciente deve ser analisado para registos microbiológicos positivos passados, especificamente a presença de organismos resistentes aos antibióticos ou bacteremia. As culturas devem ser obtidas de locais suspeitos de infecção para testes microbiológicos apropriados antes da terapia antimicrobiana empírica. Urinólise e expectoração e culturas de fezes podem ser necessárias em doentes com suspeita de infecção nos locais associados.4,5
Testes laboratoriais, incluindo contagem completa de células sanguíneas com contagem diferencial de leucócitos e plaquetas, são necessários para determinar a ANC e a severidade da neutropenia. Recomenda-se pelo menos 2 conjuntos de hemoculturas, 1 de um cateter venoso central e 1 de uma veia periférica. Contudo, se não houver cateter venoso central disponível, 2 conjuntos de culturas podem ser obtidos a partir de venipuncturas separadas para a detecção de agentes patogénicos da corrente sanguínea. A função renal e hepática são rotineiramente investigadas durante a avaliação inicial dos níveis de creatinina sérica, azoto ureico no sangue, electrólitos, enzimas transaminase hepática, e bilirrubina total para planear cuidados de suporte e tratamento apropriado.4,5
Estrattificação de risco para doentes com FN
Pacientes que apresentam FN são submetidos a uma avaliação inicial de risco para complicações graves de infecção, incluindo mortalidade, para determinar o tratamento apropriado. A Sociedade de Doenças Infecciosas da América (IDSA), National Comprehensive Cancer Network (NCCN), e European Society of Medical Oncology (ESMO) esboçam a classificação de risco para os doentes com FN. Dependendo do nível de risco determinado, a gestão dos pacientes pode variar na administração do tratamento (oral ou intravenoso), duração da terapia, e estabelecimento do tratamento (ambulatório ou hospitalar).4
As doentes são classificadas em categorias de risco com base em critérios clínicos, incluindo a duração da neutropenia, medida de ANC, presença de comorbidades, insuficiências renais e hepáticas, uso de medicamentos, e história de FN. Os factores adicionais que aumentam o risco de complicações para os doentes com FN após quimioterapia oncológica estão resumidos na Tabela 2.1 O índice da Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) é um método formal para definir a estratificação do risco, que é incorporado na avaliação inicial do risco. O índice MASCC atribui valores à idade do paciente, história, estado ambulatório ou de internamento, sinais clínicos, gravidade da febre e neutropenia, e presença de comorbilidades médicas; a soma desses valores determina a classificação de risco.
As pacientes com FN caracterizam-se por ter um baixo risco de complicações se o paciente tiver um bom estado de desempenho e poucas comorbilidades médicas, se apresentar função hepática e função renal adequadas, e se esperar que a duração da neutropenia seja inferior a 7 dias. Os doentes são estratificados numa categoria de baixo risco com um índice de risco MASCC de pelo menos 21 pontos. Os doentes de baixo risco são inicialmente tratados com terapia empírica oral ou intravenosa.4,5
Os doentes com FN são classificados como tendo um risco elevado de complicações se apresentarem uma neutropenia profunda marcada por um ANC inferior a 100 células por microlitro após a quimioterapia, e se se prevê que a duração da neutropenia dure mais de 7 dias. Além disso, os doentes de alto risco podem ter comorbilidades clinicamente relevantes, tais como hipotensão, pneumonia, novo início de dor abdominal, insuficiência renal ou hepática, ou alterações neurológicas. Os doentes são também estratificados na categoria de alto risco se apresentarem uma pontuação do Índice de Risco MASCC inferior a 21. Os doentes com FN com risco elevado de complicações graves são tratados com antibioticoterapia empírica intravenosa em regime de internamento.1,4,5
Orientações de tratamento para FN
Orientações baseadas navidência para a gestão de pacientes com FN na prática clínica foram desenvolvidas pela IDSA, NCCN, e ESMO.
As pacientes com FN com elevado risco de complicações devem ser iniciadas com antibióticos empíricos administrados por via intravenosa no ambiente hospitalar. As directrizes de prática clínica do IDSA recomendam monoterapia antibiótica inicial incluindo um antipseudomonal beta-lactam (isto é, cefepime), um carbapenem (isto é, meropenem, imipenem, ou coastatina), ou piperacilina-tazobactam. Os doentes que estão afebril e desenvolvem sinais e sintomas de infecção devem também ser tratados empiricamente com o mesmo regime que os doentes de alto risco. O tratamento inicial com vancomicina e outros antibióticos eficazes contra cocos gram-positivos não são recomendados como tratamento empírico padrão com antibiótico para doentes com FN. Contudo, estes agentes podem ser considerados nas modificações do tratamento inicial como terapia adicional para as necessidades dos doentes, tais como suspeita de infecção relacionada com cateteres, infecção cutânea ou de tecidos moles, pneumonia, instabilidade hemostática, ou resistência aos antibióticos.4,5
As directrizes da IDSA recomendam modificações terapêuticas para doentes com hemocultura positiva com risco de infecção por organismos resistentes aos antibióticos. Se houver suspeita de Staphylococcus aureus resistente à meticilina, o regime antibiótico inicial pode ser modificado para incluir vancomicina, daptomicina, ou linezolida. A suspeita de enterococo resistente à vancomicina requer a adição de linezolida ou daptomicina. Se houver suspeita de bactérias gram-negativas produtoras de beta-lactamas de espectro alargado, os pacientes podem beneficiar da utilização precoce de carbapenem. A adição de polimixina-colistina ou tigeciclina ao tratamento precoce é apropriada se se suspeitar da presença de bactérias produtoras de carbapenemase de Klebsiella pneumoniae. Os doentes alérgicos à penicilina podem receber cefalosporina, mas recomenda-se ciprofloxacina e clindamicina ou aztreonam e vancomicina em casos de hipersensibilidade imediata.4
Pacientes com FN com baixo risco de complicações podem ser inicialmente tratados com antibióticos empíricos administrados por via oral ou intravenosa em regime de internamento. Os doentes que satisfaçam critérios seleccionados de estabilidade clínica e absorção gastrointestinal adequada podem ser elegíveis para o tratamento, passando da administração intravenosa para a administração oral de antibióticos. O tratamento recomendado para doentes de baixo risco inclui terapia antibiótica oral combinada com ciprofloxacina e amoxicilina-clavulanato. Outros regimes de administração oral normalmente utilizados na prática clínica são a monoterapia com levofloxacina ou ciprofloxacina e a combinação com ciprofloxacina e clindamicina. Se um doente estiver a ser tratado para FN com profilaxia de fluoroquinolona, uma fluoroquinolona não pode ser utilizada como terapia empírica inicial. Além disso, pacientes seleccionados que estejam em baixo risco de complicações e que tenham apoio familiar e estatuto cultural apropriado podem ser elegíveis para tratamento de transição com terapia empírica intravenosa ou oral para o ambiente ambulatorial. Os doentes que continuam a apresentar febre e sinais e sintomas agravados de infecção devem permanecer no hospital em vez de terem alta.1,4,5
Terapia antifúngica empírica não é recomendada para uso rotineiro em doentes de baixo risco. O início da terapia antifúngica empírica é recomendado para pacientes que continuam a ter febre persistente de causa não identificada após 4 a 7 dias de tratamento com antibióticos, e que apresentam neutropenia que se espera que dure mais de 7 dias. Nos doentes com FN que já estão a receber profilaxia anti-molde, a mudança para um agente de uma classe diferente de antifúngicos deve ser considerada. Contudo, não existem dados suficientes para determinar qual o agente antifúngico mais apropriado.4
Avaliação da resposta terapêutica
Avaliação da resposta e duração da terapia delineada pelas directrizes da prática clínica para a gestão da FN recomendam revisões diárias dos pacientes após a administração de terapia empírica para determinar as necessidades de gestão subsequente. As avaliações diárias incluem testes laboratoriais e culturas para infecção, tendências de febre, e toxicidade do tratamento. 
O tratamento é necessário até o paciente estar afebril durante pelo menos 48 horas, clinicamente estável com resolução de neutropenia (ANC de pelo menos 500 células por microlitro), e com culturas sanguíneas negativas.4,5 Para pacientes com infecções documentadas ” a duração do tratamento é decidida pelo organismo e local da infecção, e o tratamento deve continuar até à resolução da neutropenia.4
Se um paciente estiver clinicamente instável, como se apresentar febre persistente, sinais de infecção, ou culturas de sangue positivas, deve ser considerada uma terapêutica antibiótica de ampla cobertura. Os doentes com febre persistente correm um risco elevado de desenvolver complicações e necessitam de uma consulta rápida de um médico especialista em doenças infecciosas. Se a febre persistente persistir por mais de 4 a 6 dias, poderá ser necessária uma terapia antifúngica empírica. O tratamento com antibióticos pode ser interrompido em doentes com um ANC inferior a 500 células por microlitro que tenham mantido um estado afebril durante 5 a 7 dias sem quaisquer complicações. Os doentes de alto risco, como os que sofrem de leucemia aguda e os que tiveram recentemente quimioterapia citotóxica de alta dose, podem necessitar de tratamento com antibióticos por até 10 dias ou até à resolução da neutropenia.1,4,5
Profilaxia para FN
O tratamento inicial recomendado para pacientes considerados de alto risco para complicações de FN, e que se espera que tenham um período prolongado de neutropenia profunda com duração superior a 7 dias definido por não mais de 100 células por microlitro, é a profilaxia de fluoroquinolona. Tanto a ciprofloxacina como a levofloxacina são recomendadas para tratar doentes com risco elevado de FN; contudo, a levofloxacina é o agente preferido para doentes com risco aumentado de mucosite oral mediada por Streptococcus.4,5 As directrizes da IDSA não recomendam o tratamento com profilaxia em doentes de baixo risco, nem recomendam a adição de um antibiótico contra infecções gram-positivas com profilaxia.4,5
Patientes que são considerados de alto risco de infecção fúngica invasiva, tais como candidíase de transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas ou de indução intensiva de remissão ou quimioterapia de recuperação para leucemia aguda, são fortemente recomendados a serem iniciados na profilaxia antifúngica com fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, micafungina, ou caspofungina. Os pacientes que são considerados de alto risco para aspergillus têm 13 anos ou mais, e/ou estão a ser submetidos a quimioterapia intensiva para leucemia mielóide aguda ou síndrome mielodisplásica são fortemente recomendados a iniciar o posaconazol para profilaxia. Os doentes de baixo risco não são obrigados a ter profilaxia antifúngica.4
p>Profilaxia com Factor Estimulante de Colónia de Granulócitosp>Factor Estimulante de Colónia de Granulócitos (G-CSF)-filgrastim, filgrastim-sndz, tbo-filgrastim, ou pegfilgrastim-é indicado para a prevenção de neutropenia induzida por quimioterapia em doentes com malignidades não mielóides.5 Como tratamento profilático, o G-CSF é utilizado para reduzir a infecção em doentes com neoplasias malignas não mielóides que se submetem a quimioterapia mielossupressora associada a FN grave. O tratamento com um G-CSF reduz o tempo de recuperação dos neutrófilos e diminui a duração da FN.6
O NCCN recomenda que os pacientes com malignidades sólidas e não mielóides sejam avaliados quanto aos factores de risco da FN induzida por quimioterapia antes do primeiro ciclo de quimioterapia.7 A intensidade do regime de quimioterapia administrado está associada à severidade da neutropenia. Os doentes são avaliados para factores que incluem tipo de doença, regime de quimioterapia, intenção de tratamento e factores de risco do doente que podem levar ao desenvolvimento de FN (Tabela 37).1,7 Os doentes que estão em baixo risco de desenvolver FN (<10%) e os doentes que não apresentam factores de risco não devem iniciar a profilaxia com G-CSF. Os doentes com risco intermédio para FN (10%-20%) precisam de ser avaliados para factores de risco adicionais do doente, que estão resumidos na Tabela 3.7. Após a avaliação, os doentes que apresentam pelo menos 1 destes factores de risco para FN são recomendados para tratamento com um FG-CSF. A profilaxia com G-CSF é iniciada em pacientes que se encontram em alto risco para FN (>20%) para reduzir os riscos de FN, hospitalização, e uso de antibióticos intravenosos durante o tratamento.7
Conclusão
Como a FN induzida por quimioterapia citotóxica pode levar a sérias complicações de infecção e mortalidade, recomenda-se o início de terapia antimicrobiana para esta população de doentes. Antes de iniciar a terapia antibiótica, é crucial realizar uma avaliação de risco para determinar se a terapia deve ser oral ou intravenosa, internada ou ambulatória, e as necessidades do paciente durante a duração da terapia. A avaliação de risco também desempenha um papel fundamental para determinar se o FGCS deve ser iniciado para a profilaxia primária. As directrizes sugerem que a G-CSF pode ser necessária para estimular o sistema imunitário de doentes de alto risco, mas a G-CSF deve ser inicialmente evitada em doentes de baixo risco. Em casos de risco intermédio, devem ser ponderados factores de risco adicionais dos doentes.
1. Klastersky J, de Naurois J, Rolston K, et al; ESMO Guidelines Committee. Gestão da neutropaenia febril: Directrizes para a Prática Clínica da OMPE. Ann Oncol. 2016;27(suppl 5):v111-v118.
2. Neutropenia e risco de infecção. Sítio Web do CDC. www.cdc.gov/cancer/preventinfections/pdf/neutropenia.pdf. Acedido a 2 de Agosto de 2017.
3. Vanderpuye-Orgle J, Sexton Ward A, Huber C, Kamson C, Jena AB. Estimar o valor social das terapias G-CSF nos Estados Unidos. Am J Manag Care®. 2016;22(10):e343-e349.
4. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al; Sociedade de Doenças Infecciosas da América. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2011;52(4):e56-e93. doi: 10.1093/cid/cir073.
5. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Prevenção e Tratamento de Infecções Relacionadas com o Cancro, versão 2. 2017. Sítio Web da Rede Nacional do Cancro Abrangente. www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/infections.pdf. Publicado a 21 de Fevereiro de 2017. Acedido a 27 de Setembro de 2017.
6. Mehta HM, Malandra M, Corey SJ. G-CSF e GM-CSF em neutropenia. J Immunol. 2015;195(4):1341-1349. doi: 10.4049/jimmunol.1500861.
7. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Myeloid Growth Factors, versão 1.2017. Página web da Rede Nacional do Cancro Abrangente. www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/myeloid_growth.pdf. Publicado a 28 de Abril de 2017. Acedido a 2 de Agosto de 2017.