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DISCUSSÃO
A nossa estrutura de estudo e resultados reflectem algumas semelhanças com estudos de Raab et al16 e Brimo et al.13 Raab et al relataram sensibilidades para amostras de urina do tracto inferior anulada e instrumentada variando de 8,9% a 33,3% para lesões LG (estudo actual, 27,1%) e de 49,2% a 65% para lesões HG (estudo actual, 59,7%), bem como especificidades variando de 85,7% a 89,0% (estudo actual, 83,0%) quando a categoria atípica entrou em colapso com a categoria negativa. Tal como Brimo et al, o nosso estudo mostrou um declínio na sensibilidade (48,9%) com um aumento na especificidade (83,0%) quando a categoria atípica da citologia entrou em colapso com a categoria negativa (29,6% e 85,0%, respectivamente, segundo Brimo et al) e vice-versa quando a categoria atípica entrou em colapso com a categoria positiva (uma sensibilidade de 72,2% e uma especificidade de 60,7% o nosso estudo e uma sensibilidade de 69,0% e uma especificidade de 49,2% segundo Brimo et al). Uma possível explicação para a sensibilidade e especificidade global ligeiramente inferior tanto no estudo actual como no estudo de Brimo et al pode ser a falta de um sistema uniforme de relatórios e definições rigorosas do que constitui verdadeiramente um resultado positivo em vários estudos. Outra explicação é a inclusão dos diagnósticos de LG na categoria positiva. Além disso, alguns estudos utilizaram os resultados de revisões retrospectivas por peritos após a realização do diagnóstico original, e isto pode não ser exactamente representativo dos resultados em tempo real. A utilização do número de correlações citológicos-histológicos para determinar a especificidade em vez do número de doentes com uma citologia da urina, independentemente do seguimento histológico, pode também ter levado a que a especificidade fosse ligeiramente inferior à relatada.13 Os nossos resultados são também comparáveis aos de Pfister et al,11 que realizaram um estudo multicêntrico em que as sensibilidades variaram entre 30% e 70%, e a especificidade foi superior a 90%.
Outras vezes, é possível que um grande número de espécimes citológicos excluídos do nosso estudo tenham sido espécimes citológicos negativos sem outros resultados suspeitos e que os pacientes nunca tenham sido submetidos a biopsia mas possam ter sido verdadeiros negativos. Por conseguinte, o nosso estudo centrou-se provavelmente num grupo de maior risco. Excluindo o grupo de pacientes que nunca foram submetidos a biopsia, muito provavelmente subestimou os tempos de sobrevivência (conversão mediana). Além disso, não houve controlo sobre o seguimento dos pacientes ou a recepção de citologia da urina a intervalos regulares. As decisões sobre a frequência e o momento das citologias de urina em relação à biopsia foram específicas do prestador e basearam-se em dados adicionais que não estavam disponíveis.
A sensibilidade global para a detecção de lesões HG na citologia da urina foi de 59,7% ou 80,4%; isto dependia da categoria em que os casos atípicos eram considerados. Além disso, o cálculo do risco de malignidade, definido como a probabilidade prevista obtida do modelo de regressão logística, foi elevado para as categorias positiva, suspeita e atípica (.84, .78, e .62, respectivamente; Quadro 4). Esta sensibilidade para as lesões HG quando a categoria atípica foi incorporada na categoria positiva é comparável à calculada num estudo realizado por Karakiewicz et al,3 que reviram um grande número de pacientes de várias instituições com um historial de carcinoma urotelial superficial e não invasivo dos músculos. Encontraram uma sensibilidade institucional média de detecção de lesões HG de 75,6%.
A citologia urinária foi relatada como tendo uma sensibilidade inferior para a detecção de lesões uroteliais do tracto superior (aproximadamente 43%-80%).4, 17, 18 A nossa sensibilidade para a detecção de lesões HG no tracto superior, quando os casos atípicos eram considerados positivos, aumentou para 78,9%. No entanto, o IC 95% era bastante amplo devido à pequena dimensão da amostra para lesões do tracto superior. Tal como no estudo actual, quando Messer et al2 incluíram casos atípicos na categoria positiva, demonstraram um aumento da sensibilidade de 56% para 74%. Para aumentar a precisão na detecção de lesões do tracto superior, a colheita de amostras deve ser realizada in situ (ou seja, cavidades renais e/ou ureteres), e as amostras citológicas múltiplas devem ser examinadas durante um período de várias semanas. Uma citologia positiva pode ser valiosa no estadiamento porque tem sido associada a doenças musculares invasivas e não confinadas a órgãos.17
Os estudos mostraram uma sensibilidade para a detecção de lesões LG que varia de 0% a 73%.11 No entanto, é tipicamente relatada no intervalo inferior, e isto pode ser atribuído a vários factores, incluindo a menor celularidade do carcinoma urotelial LG na citologia da urina como resultado de uma menor tendência para o derrame de células atípicas únicas e a presença de apenas atipias subtis com características semelhantes às observadas em processos benignos.1, 6, 11, 12 A instrumentação da bexiga, a litíase e a infecção também podem causar atipias que imitam as lesões uroteliais.6, 12 O nosso estudo demonstrou sensibilidades de 27,1% (com casos atípicos parte da categoria negativa) e 55,7% (com casos atípicos parte da categoria positiva) para a detecção do carcinoma urotelial LG.
Sensibilidade aumentada quando “atípico” é considerado um diagnóstico positivo pode ser interpretado como um reflexo da exactidão da identificação adequada de atipias lesionais, mesmo quando é quantitativamente ou qualitativamente insuficiente para um diagnóstico mais definitivo. Isto sublinha a importância da categoria atípica quando é utilizada judiciosamente, embora com melhores definições, incluindo um algoritmo morfológico para melhorar a especificidade. Da mesma forma, num estudo actual, Rosenthal et al9 de John Hopkins também encontraram valor na categoria atípica, e propuseram uma maior especificação da categoria atípica em células uroteliais atípicas de significado indeterminado e células uroteliais atípicas que favorecem o carcinoma HG. Na nossa instituição, a categoria atípica não é ainda subdividida, mas a atipia é explicada, sempre que possível, como um texto descritivo no diagnóstico final. Para efeitos do presente estudo, foi feita uma tentativa de subclassificação dos diagnósticos descritivos (favor atípico benigno, favor atípico NOS, favor atípico LG, favor atípico HG, e favor atípico neoplasma). Não foi encontrada associação significativa entre a categoria atípica e o resultado da biópsia (teste exacto de Fisher, P = .99). Quando as categorias favor benigna e favor NOS foram consideradas negativas e as categorias favor LG, favor HG, e favor neoplasma foram consideradas positivas, a sensibilidade e especificidade resultantes não foram significativamente diferentes (56,2% e 76,7%, respectivamente). Isto também foi reflectido pela CUA de 0,66, que não foi estatisticamente diferente da CUA com base na classificação que considerava todos os casos atípicos como negativos (CUA = 0,66, P = .61) ou todos os casos atípicos como positivos (CUA = 0,66, P = .87). As nossas conclusões foram muito semelhantes às de Bostwick e Hossain.19 Quando comparámos os 3 grupos, a CUA para todas as 3 classificações foi de 0,66, enquanto que o estudo de Bostwick e Hossain mostrou CUA que variavam entre 0,61 e 0,66 para cada um dos 3 grupos. Embora o estudo de Bostwick e Hossain tenha relatado uma melhoria global na CUA entre todos os casos de atípia considerados negativos (CUA = 0,61) e todos os casos de atípia considerados positivos (CUA = 0,66), o aumento foi mínimo e pode também ter sido um reflexo do tamanho maior da amostra do estudo.
Os nossos resultados são bastante semelhantes aos de outros estudos, tais como os estudos de Brimo et al13 e Bostwick e Hossain,19 e mostram que embora um diagnóstico atípico ajude a assinalar o carcinoma urotelial HG na biopsia, as diferenças entre os resultados de um diagnóstico atípico genérico e de um diagnóstico atípico subcategorizado (incluindo um diagnóstico benigno/reactivo favorável) não são estatisticamente significativas. Devido à ausência de um sistema de classificação refinado que subcategorize a atipia em categorias definitivas no nosso departamento, os nossos resultados podem abrigar um enviesamento. Este potencial viés pode resultar da classificação errada de atipias em subcategorias pela equipa do estudo, devido à natureza subjectiva do processo de classificação. A subclassificação foi realizada após o sign-out inicial, e não pelo patologista participante no caso. Os nossos resultados mostram que o tempo desde um diagnóstico atípico até à biopsia foi relativamente curto (2 semanas em média). No entanto, quando é considerada na triagem clínica global, a categoria atípica pode ajudar a evitar atrasos no seguimento deste neoplasma bastante indolente e, no entanto, agressivo. As curvas da AUC, contudo, mostraram que a capacidade de prever uma malignidade positiva era semelhante com e sem as subcategorias atípicas. Por estas razões, o nosso estudo, ao contrário do de Brimo et al, enfatiza na realidade a necessidade de uma categoria atípica mais bem definida. Além disso, embora a actual subdivisão do grupo atípico não parecesse melhorar estatisticamente o desempenho da citologia no nosso estudo, a importância global da categoria atípica não deve ser negligenciada. Como reflectem os resultados do nosso modelo de regressão logística (Tabela 3), as probabilidades de malignidade no grupo atípico versus o grupo negativo foram mais do que duplicadas (odds ratio, 2,29), e a probabilidade prevista do grupo atípico foi relativamente elevada. A importância de um sistema de classificação melhor definido citomorfologicamente, tal como o Sistema Bethesda para a Cytopatologia da Tiróide com estratificação do risco e triagem de gestão para cada categoria de citologia como um melhor guia para os clínicos não precisa de ser enfatizado.
Quando examinámos a sensibilidade aditiva entre os sujeitos de vigilância, a sensibilidade desde a primeira citologia à combinação das 3 citologias aumentou quase 80% de 30,6% para 55,0%. A sensibilidade aditiva forneceu uma medida do risco residual de doença, que de acordo com os nossos dados atingiu o seu auge com a terceira citologia da urina. Isto pode ser o resultado de múltiplos factores, incluindo a lenta progressão biológica da doença causando o lento derrame de células lesionais na urina e a experiência e subjectividade ou reticência de patologistas individuais interpretando atipias urotélicas, especialmente na amostra inicial de um doente. Apesar da escassez de estudos que realçam as características pertinentes da citologia das lesões HG, um diagnóstico definitivo e precoce de uma malignidade na citologia é excluído se a atipia for qualitativa ou quantitativamente insuficiente.
Examinámos padrões de conversão entre amostras com uma citologia inicial negativa, e à semelhança da sensibilidade aditiva, os nossos dados mostraram que a probabilidade esperada de observar uma citologia positiva começou a diminuir ou a estabilizar após a quarta citologia (Tabela 5). O tempo médio para a conversão de uma citologia inicial negativa para uma citologia positiva definitiva foi calculado em 22,2 meses. Tanto a sensibilidade aditiva como a análise do padrão sublinham a importância de obter pelo menos 4 amostras de citologia num intervalo de tempo clinicamente apropriado não superior a 22,2 meses. Isto pode servir como uma possível referência para um regime de seguimento.
Por causa das amplas limitações da citologia da urina, surgiram novos tipos de testes com sugestões para serem utilizados em vez ou em conjunto com a citologia da urina. Um destes testes é o UroVysion, que foi aprovado pela US Food and Drug Administration como teste inicial para pacientes que apresentam hematúria e como teste de vigilância para pacientes com antecedentes de carcinoma urotelial. Os ensaios realizados pela Food and Drug Administration relataram uma maior sensibilidade para a UroVysion em comparação com a citologia da urina. Renshaw20 calculou a sensibilidade média ponderada de 12 estudos e concluiu que era de 50% para carcinomas urotélicos LG e 90% para carcinomas urotélicos HG. Contudo, os ensaios utilizaram uma percentagem de sensibilidade relativamente baixa para a citologia da urina (≤69%) e exigiram uma formação significativa e práticas de garantia de qualidade aprofundadas. Além disso, os ensaios utilizaram apenas amostras de urina anuladas, e houve variabilidade entre os ensaios no que diz respeito aos critérios considerados num diagnóstico positivo. Assim, por razões de custo e reprodutibilidade, a utilidade da UroVysion na prática diária não está muito bem estabelecida. Um estudo concluiu, contudo, que tinha uma elevada especificidade e era especialmente bom para casos em que os pacientes tinham condições benignas, tais como infecções e inflamações.6 O estudo observou que as limitações da UroVysion incluíam uma falta de concordância relativamente aos critérios utilizados para determinar a positividade e uma baixa sensibilidade para as lesões LG. Outro teste, o teste ImmunoCyt, utiliza a imunocitoquímica fluorescente para detectar antigénios específicos expressos em células cancerosas uroteliais. Este teste foi desenvolvido para ser utilizado em combinação com a citologia urinária. No estudo de Pfister et al,11 a sensibilidade global para ambos os testes em conjunto foi de 75,9%. Isto foi melhor do que a sua sensibilidade relatada apenas para a citologia urinária (48,9%) e apenas para o teste ImmunoCyt (66,7%). O teste ImmunoCyt também demonstrou ter melhor sensibilidade para a detecção de lesões LG.5 No entanto, foram relatados falsos positivos em casos de obstrução do tracto urinário, e o teste não é adequado para casos de neobladder.6 Além disso, como com todos estes biomarcadores, a relação custo-eficácia deste teste é discutível, e a citologia, com a sua relação custo-eficácia e elevada especificidade, ainda desempenha um papel importante, talvez central, na detecção e monitorização da BC.5
Em conclusão, o nosso estudo demonstra uma sensibilidade e especificidade do diagnóstico citológico comparável às de estudos anteriormente relatados. A sensibilidade aditiva, não habitualmente relatada anteriormente, dá uma melhor ideia quer de um estado livre de doenças, quer do risco de doença residual. Um aumento significativo da sensibilidade aditiva para mais de 50% (para casos atípicos considerados negativos) ou 80% (para casos atípicos considerados positivos) pela terceira citologia da urina e uma análise discreta do tempo de sobrevivência mostrando a probabilidade preditiva esperada de observar uma citologia positiva após uma inicial negativa e um declínio após a quarta citologia sugerem que o seguimento óptimo deve incluir pelo menos 4 amostras de urina consecutivas durante pelo menos 22,2 meses. Um aumento adicional da sensibilidade após o colapso de diagnósticos atípicos com diagnósticos positivos definitivos sugere que na nossa instituição a atipia é devidamente assinalada mesmo quando é quantitativa ou qualitativamente insuficiente para um diagnóstico definitivo. Embora os nossos dados de subcategorização para a categoria atípica não fossem estatisticamente significativos, os resultados da regressão logística, que mostraram o elevado valor preditivo e o curto tempo de acompanhamento dos pacientes pelos clínicos após um diagnóstico atípico, enfatizam a importância desta categoria. Em vez de uma categoria puramente negativa, muitos autores sugerem o seguimento de pacientes após a atipia ser identificada na citologia da urina.8, 16, 19 Contudo, a maior limitação do nosso estudo está relacionada com a selecção de apenas casos com uma biópsia de seguimento; isto introduziu um enviesamento para uma população de alto risco.
O nosso estudo também mostra que o tempo de uma conversão positiva de citologia para biópsia foi inferior a 1 semana. Isto reflecte claramente o facto de os clínicos submeterem os pacientes a um procedimento invasivo com mais frequência quando são confrontados com um diagnóstico definitivo sobre citologia. A categoria atípica também levou a um acompanhamento por parte de alguns dos clínicos, tal como se nota pelo tempo médio de biópsia de 2 semanas. Vemos, portanto, isto como um componente importante na notificação da citologia urinária, ainda que seja necessária uma melhor definição; isto realça ainda mais a necessidade de critérios morfológicos mais completos e revistos. Este estudo é um pouco semelhante ao Sistema Bethesda para a Cytopatologia da Tiróide, na medida em que proporciona o risco de malignidade para cada categoria de diagnóstico como referência para a triagem de gestão. Este é um valioso indicador de qualidade para aferir o desempenho global de um grupo de citopatologia. Nesta era, em que grandes estudos como o estudo de Rosenthal et al9 reavivaram o interesse pela citologia da urina e forneceram mais critérios morfológicos vetados para o diagnóstico do carcinoma urotelial em citologia, juntamente com fóruns abertos como o Sistema de Informação Urinária de Citopatologia de Paris, é imperativo e oportuno que grandes centros terciários como o nosso também analisem e apresentem dados pertinentes para ajudar a fornecer padrões de referência.