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DISCUSSÃO
Patientes com síndromes de eliminação 22q11.2, tais como as síndromes velocardiofaciais, Shprintzen e DiGeorge podem ter várias anomalias clínicas e diferentes graus de comprometimento de órgãos.12 As síndromes receberam o nome do autor que primeiro descreveu cada uma separadamente. Mais tarde, com o avanço dos métodos de diagnóstico no campo da genética, verificou-se que o cromossoma 22q11.2 foi eliminado em todos eles. Estão actualmente agrupados como “os 22q11.2 síndromes de eliminação” devido às dificuldades em escolher um único termo.13
A eliminação 22q11.2 é a eliminação mais comum dos cromossomas humanos, e a sua incidência é de cerca de 1:3000 nados-vivos.13 Neste estudo, realizado num hospital universitário e centro de referência para imunodeficiência primária, o número de pacientes disponíveis para inclusão no estudo foi pequeno, o que confirmou a dificuldade que os médicos têm em diagnosticar e determinar os fenótipos.
A distribuição da idade dos pacientes nesta série corrobora a dificuldade de diagnóstico da DGS: apenas 28,5% dos pacientes tinham menos de 4 anos, e a maioria era mais velha.
Correntemente, foram descritos 180 sinais e sintomas clínicos, tais como anomalias físicas e comportamentais, mas não são encontrados resultados típicos em todos os casos.14 O fenótipo facial, embora facilmente reconhecido, pode ser subtil em alguns pacientes, e o crescimento do rosto e consequente acentuação das anomalias torna-se mais perceptível à medida que envelhecem. Os diagnósticos DGS baseiam-se num conjunto de achados clínicos ou eliminação 22q11.2, mas a eliminação 22q11.2 só é investigada quando existem sinais que sugerem que o paciente pode ter a síndrome.
Durante a selecção de pacientes neste estudo, a eliminação 22q11.2 foi detectada em todos os sujeitos excepto 1. Este paciente, sem doença cardíaca, tinha uma fenda palatina grave que exigia várias cirurgias correctivas, um pequeno número de linfócitos, e um historial de hipocalcemia neonatal.
Diagnóstico torna-se mais difícil quando um paciente com características clássicas de síndrome velocardiofacial ou DGS não tem evidência de deleção por FISH. Uma mutação pontual, que foi descrita em alguns pacientes, pode estar presente na caixa T 1 (TBX1).15 Esta mutação, uma eliminação demasiado pequena para ser detectada por FISH padrão, ou uma causa não cromossómica 22 também pode estar associada às mesmas manifestações clínicas que no cromossoma 22q11.2 síndrome de eliminação.
Recentemente, MLPA-HD (multiplex ligation dependent probe amplification with high-density) foi relatada16 como uma técnica que detecta alterações do número de cópias a 37 loci na síndrome velocardiofacial, a síndrome do olho do gato, e regiões mais distais em 22q11 que foram eliminadas. Aberrações novas e variantes do cromossoma 22 foram detectadas por esta metodologia, juntamente com as supressões recorrentes comuns associadas à síndrome de DiGeorge e à síndrome velocardiofacial. Alguns autores descreveram pacientes com características fenotípicas relevantes onde o cariótipo e o PEIXE eram normais. Apenas o MLPA com análise de alta densidade pode detectar deleções pouco comuns e estabelecer o diagnóstico clínico das deleções 22q11.16,17
The International Union of Immunological Societies Primary Immunodeficiency Diseases Classification Committee7 propôs critérios para ajudar a estabelecer o diagnóstico do DGS. Estes critérios referem-se principalmente a doenças imunológicas e incluem o número de células T circulantes e as características clínicas mais frequentes, tais como hipoparatiroidismo, malformação conotruncal, anomalias faciais, e cromossomas 22q11.2 ou deleção 10p.
Oskarsdottir et al.18 conduziram um estudo retrospectivo com 100 pacientes que tinham DGS e relataram os achados clínicos de pacientes diagnosticados antes e depois dos 2 anos de idade. A frequência dos diagnósticos atrasados, também relatados no seu estudo, de acordo com os grupos etários, foi: 26% no período neonatal; 17% entre 2-5 anos; 41% entre 6-12 anos; e 16% na adolescência, ou seja, entre 13-16 anos. A idade média no diagnóstico foi de 6,7 anos. A doença cardíaca foi a descoberta que mais frequentemente levou ao diagnóstico de DGS em qualquer idade, o que foi semelhante às nossas descobertas. Para crianças diagnosticadas antes dos 2 anos de idade, as infecções recorrentes e hipoplasia tímica foram os achados mais frequentes, seguidas de hipocalcemia. No grupo que foi diagnosticado mais tarde, as infecções recorrentes, defeitos do palato mole, e atraso na aquisição da linguagem foram os sinais e sintomas mais importantes. As anomalias faciais foram as menos frequentes nos dois grupos, o que confirma a observação de que estas alterações são estabelecidas ao longo dos anos.18
A comparação dos nossos resultados com os resultados relatados por Oskarsdottir18 revelou que apenas 28% dos doentes foram diagnosticados antes dos quatro anos de idade, e que as malformações cardíacas foram os resultados mais prevalecentes, embora os defeitos cardíacos não tenham sido a razão para o encaminhamento para a nossa instituição. Jiang et al. sugeriram que mesmo as doenças cardíacas congénitas isoladas têm uma forte associação com o DGS, e que a eliminação 22q11.2 deveria ser investigada em tais casos.5
A frequência das malformações cardíacas em pacientes com DGS varia entre 49% e 83%. Os defeitos conotruncais são as doenças cardíacas mais frequentemente vistas, o que sugere que os pacientes podem ter a tetralogia de Fallot. Nos pacientes brasileiros aqui descritos, a tetralogia de Fallot foi encontrada em 50% dos pacientes, de acordo com os dados da literatura.19,20 A eliminação 22q11,2 deve ser investigada em todos os pacientes com malformações cardíacas, tais como tetralogia de Fallot, arco aórtico perturbado, defeitos do septo, e truncus arteriosus. Esta é uma das razões pelas quais os centros de cardiologia pediátrica, onde são feitos os diagnósticos mais precoces, relatam frequentemente séries de casos.21,22 Esta prática ainda não parece ser habitual no nosso país; o número de pacientes submetidos a cirurgia cardíaca para corrigir defeitos conotruncais é significativo, o número de referências ao nosso serviço é pequeno e os relatos de pacientes com DGS ainda são escassos.
Os nossos pacientes eram mais velhos, e as anomalias da boca, olhos e dentes, bem como a percepção do desenvolvimento e comportamento da fala deficiente, são mais facilmente notadas, tal como relacionado por Butts.23 Em crianças em idade escolar, estatura curta, dedos longos, face longa, e nariz cilíndrico são suficientes para levantar a hipótese de DGS.
Devem ser frequentes nesta síndrome as perturbações comportamentais, neurológicas e psiquiátricas. Dois pacientes aqui descritos apresentavam sintomas de depressão e necessitavam de medicação. Ambos os pacientes foram submetidos a psicoterapia; apesar do tratamento, ainda não têm um bom desempenho escolar, e as suas relações familiares são inadequadas. Segundo alguns autores, estes pacientes devem ser acompanhados durante muito tempo, porque a depressão e a ansiedade podem preceder o estabelecimento de psicoses.24
Quando descrito pela primeira vez, o DGS caracterizou-se por uma imunodeficiência grave à nascença. Outras características clínicas não foram objecto de muita atenção. O início precoce de infecções recorrentes devido à imunodeficiência grave já não é a principal característica clínica do DGS, porque apenas os pacientes com DGS completo têm uma maior susceptibilidade à infecção. O número de linfócitos pode ser normal, e as perturbações imunitárias podem aparecer apenas na idade adulta. Actualmente, outros sinais e sintomas clínicos são também importantes, tais como hipocalcemia neonatal, hipotiroidismo, e defeitos conotruncais, mesmo na ausência de anomalias faciais ou infecções recorrentes.
Infantes com DGS podem ter dificuldades de amamentação devido a vários factores, tais como hipotonia, problemas cardíacos, e obstrução das vias aéreas secundária a malformações da mandíbula. Muitos casos não são detectados ao nascimento ou na infância porque o DGS é uma doença progressiva e sinais clínicos que podem aparecer mais tarde na vida. Pelo menos 30% dos pacientes não têm defeitos cardíacos, e muitas malformações cardíacas, tais como a aorta direita, são anomalias “silenciosas” e não apresentam sinais ou sintomas clínicos óbvios. Portanto, um diagnóstico só é feito se for realizado um estudo genético específico.14