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DISCUSSÃO

Accutane®, conhecido pelo nome genérico “isotretinoína”, é um medicamento oral de prescrição aprovado pela primeira vez em 1982 pela Food and Drug Administration (FDA) para tratar a acne nodular grave e recalcitrante. A preocupação com a teratogenicidade humana provou ser bem fundamentada, porque logo se demonstrou que aproximadamente 25 a 30% dos fetos expostos tinham defeitos congénitos – a chamada embriopatia acutânea, que consiste em defeitos craniofaciais, cardíacos e do sistema nervoso central.1 As malformações frequentemente observadas incluem microtia/anotia, micrognatia, palato fendido, defeitos dos canais auditivos, dismorfia facial, defeitos do coração e do arco aórtico, hipoplasia tímica, microcefalia, hidrocefalia, anomalias da retina ou do nervo óptico, e deficiência funcional. Esta questão foi abordada e revista por um comité consultivo da FDA dos EUA em 1988. Seguindo a orientação da FDA, o fabricante iniciou um programa de prevenção da gravidez (PPP) no mesmo ano e desenvolveu um novo programa de gestão de risco, o Sistema de Gestão da Teratogenicidade Relacionada com o Accutane (SMART), em 2002.2,3 Embora a teratogenicidade deste fármaco seja bem conhecida e tenham sido implementados programas de gestão de risco, as exposições fetais evitáveis continuaram, em grande parte como resultado da falta de controlos suficientes dentro dos próprios programas.4 Os fabricantes de isotretinoína implementaram um novo programa de gestão de riscos, iPLEDGE, em Março de 2006.5 iPLEDGE é um sistema de distribuição abrangente que inclui o registo obrigatório de pacientes, prestadores de cuidados de saúde, farmacêuticos e grossistas. Permite a ligação em tempo real dos resultados dos testes de gravidez para verificação antes da administração de isotretinoína.

Têm havido numerosas revisões sobre malformações do ouvido induzidas por retinoides. Em estudos in vivo e in vitro, a isotretinoína interfere directamente com o desenvolvimento de células da crista neural craniana.6 A exposição anterior no útero produz microtia, duplicação auricular, anotia, anomalias ósseas temporais e malformação ossicular. Contudo, uma exposição numa fase posterior do desenvolvimento resulta em marcas faciais com orelhas menos severamente afectadas.

A prevelâcia das microtia tem sido relatada como variando de 0,83 a 17,4/10,000. Os microtia têm sido associados a numerosos factores de risco, tais como exposição pré-natal a drogas, idade paterna, idade materna, paridade elevada, primeira paridade, diabetes materna, sexo masculino, área urbana, altitude, e baixo peso à nascença.7 No nosso caso, não foi encontrada exposição típica a drogas, excepto isotretinoína, e não foi revelada nenhuma história específica.

Apesar de avisos proeminentes, continuam a acumular-se relatos de gravidezes em mulheres expostas, e têm sido relatados bebés malformados. O Slone Survey foi um inquérito de acompanhamento independente a mulheres em idade fértil que receberam isotretinoína entre Janeiro de 1989 e Junho de 2000, no qual foram identificadas 1.019 gravidezes expostas.3 Destas, foram registados 117 nados-vivos e 887 terminações, incluindo 681 terminações eletivas, 177 abortos espontâneos, e 29 gravidezes ectópicas. Dos 63 nascidos vivos para os quais foram examinados registos, 13% mostraram malformações importantes e 30% mostraram algum grau de malformação.

Malformações podem ocorrer mesmo com períodos curtos de utilização apenas. Portanto, nenhuma dose sistémica de isotretinoína é considerada segura durante a gravidez.7 Hersh et al.8 relataram que 10% dos registos de nados-vivos examinados mostraram malformações de gravidezes que ocorreram nos 30 dias após a interrupção da isotretinoína. Contudo, as mulheres que concebem um ciclo após a descontinuação da isotretinoína são aconselhadas que o seu risco teratogénico não é superior à linha de base.9

A meia-vida de eliminação da isotretinoína foi relatada como sendo de 10-20 horas, e os seus metabolitos, 4-oxo-isotretinoína, 17 a 50 horas. A farmacocinética da isotretinoína (0,47 a 1,7 mg/kg/dia) foi estudada num pequeno número de mulheres em idade fértil, e os resultados sugeriram que a meia-vida pode ser mais variável e/ou mais longa do que anteriormente notificada, afectando assim o tempo de concepção segura após a descontinuação do fármaco.10 Num paciente que apresentou uma meia-vida de eliminação anormalmente longa do fármaco, os valores de t1/2 para a isotretinoína e o seu metabolito de 4-oxo foram de 12,9 horas e 60,75 horas, respectivamente. Os resultados actuais confirmaram um t1/2 prolongado num doente, que poderia ter sido devido à recirculação hepática. Mesmo no pior cenário (t1/2 de aproximadamente uma semana), cinco vezes de t1/2 s, que são necessárias para permitir o retorno dos níveis à linha de base seria um período de 35 dias antes da concepção segura.10 De acordo com o programa iPLEGE, a paciente é aconselhada a fazer um teste de gravidez negativo antes da utilização da isotretinoína, todos os meses durante o tratamento, no final do tratamento e 1 mês após a interrupção do tratamento.

Hereína, encontrámos um caso de malformação do ouvido a ocorrer após 1 mês de interrupção da isotretinoína. Sugerimos, portanto, uma nova directriz recomendando uma maior duração da descontinuação da isotretinoína antes da concepção e são necessários mais estudos sobre a isotretinoína farmacocinética.