Späte Nachbeobachtung des PFO-Verschlusses bei Schlaganfall wirft Fragen zur Dauer der Thrombozytenaggregationshemmer auf

Langfristige Nachbeobachtung von Patienten, die sich wegen eines kryptogenen Schlaganfalls einem Patent Foramen Ovale (PFO)-Verschluss unterzogen haben, deutet auf eine sehr niedrige Rate an ischämischen Ereignissen hin, und es gibt keine Probleme mit der Sicherheit des Geräts, die nach 10 Jahren auftreten, so eine neue Analyse. Ob Patienten eine verlängerte Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie einnehmen sollten – und wie lange – bleibt unklar: In der aktuellen Studie beendete einer von fünf Patienten sein Antithrombotikum ohne nachteilige Folgen, während bei Patienten, die auf ihren Medikamenten blieben, Blutungen beobachtet wurden.

„Langzeitdaten sind immer wichtig, aber ich würde sagen, in dieser speziellen Gruppe von Patienten, die junge Patienten sind, ist es sogar noch wichtiger, weil es sich um eine Population handelt, die noch viele Jahre nach dem ersten Ereignis leben wird“, sagte Erstautor Josep Rodés-Cabau, MD (Quebec Heart and Lung Institute, Quebec City, Kanada), gegenüber TCTMD. „Ich denke, dass es wichtig war, diese Daten über 10 Jahre hinaus in Bezug auf die Sicherheit und Wirksamkeit des implantierten Geräts zu haben, und in der Tat, es scheint ziemlich klar zu sein. Dies erweitert die Beobachtungen der randomisierten Studien über 10 Jahre hinaus auf bis zu 17 Jahre Nachbeobachtung und zeigt, dass die Raten von rezidivierenden ischämischen Ereignissen wirklich extrem niedrig sind.“

Nur in den letzten Jahren hat sich die Beweislage zugunsten des PFO-Verschlusses bei kryptogenem Schlaganfall geändert, basierend auf positiven Ergebnissen von drei randomisierten kontrollierten Studien, die viele Jahre in der Entwicklung waren – RESPECT, CLOSE und REDUCE. Alle drei wurden im September 2017 veröffentlicht, was zu einer Reihe neuer Positionspapiere und „Rapid Recommendations“ führte, die eine Rolle für den PFO-Verschluss plus Thrombozytenaggregationshemmer gegenüber der alleinigen Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie bei Patienten mit kryptogenem Schlaganfall unterstützen, für die eine Antikoagulation keine Option ist.

In den Jahren seit Beginn der ersten PFO-Studien wurden jedoch unzählige Patienten off-label oder im Rahmen klinischer Studien behandelt, und die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Gruppe bleibt unklar. Rodés-Cabau und Kollegen, darunter der Erstautor Jérôme Wintzer-Wehekind, MD (Quebec Heart and Lung Institute), bieten in ihrer Arbeit, die online vor der Ausgabe des Journal of the American College of Cardiology vom 29. Januar 2019 veröffentlicht wurde, einige Einblicke aus einer Single-Center-Serie.

Über den längeren Zeitraum betrachtet

Die Serie umfasst 201 konsekutive Patienten, deren PFOs zwischen 2001 und 2008 geschlossen wurden. Informationen über ischämische und blutungsbedingte Ereignisse sowie über den Einsatz einer antithrombotischen Therapie waren im Median nach 12 Jahren verfügbar und reichten von 10 bis 17 Jahren.

Insgesamt starben 13 Patienten während der Nachbeobachtungszeit, wobei keiner der Todesfälle kardiovaskulär bedingt war. Zwei Patienten hatten einen Schlaganfall ohne Behinderung und sechs Patienten hatten transitorische ischämische Attacken (TIA). Blutungsereignisse waren häufiger und traten bei 13 Patienten auf; größere intrakranielle Blutungen wurden bei vier Patienten beobachtet, die alle zum Zeitpunkt des Ereignisses Aspirin einnahmen.

Im Gespräch mit TCTMD betonte Rodés-Cabau, dass es keine anderen größeren, späten Komplikationen gab, die bei kürzeren Nachbeobachtungszeiten als potenzielle Probleme angesprochen wurden – Geräteerosion oder Perikardtamponade. „Wir haben nichts dergleichen in unserer Population gesehen“, sagte er und fügte hinzu, dass auch die längerfristige Nachbeobachtung der drei RCTs diese Komplikationen nicht gesehen hat. „Wir wussten, dass es eine gewisse Besorgnis über diese späten Ereignisse gab, aber im Allgemeinen würde ich sagen, dass sie sehr selten sind – ich sage nicht, dass es sie nicht gibt.“

Fallserien, in denen diese Art von Problemen auftraten, umfassten typischerweise auch größere Verfahren zum Verschluss von Vorhofseptumdefekten, bei denen die Platzierung des Geräts das Risiko von Ereignissen erhöhen kann. Experimentelle Studien haben auch eine sehr gute Endothelisierung von PFO-Vorrichtungen innerhalb der ersten 3 bis 6 Monate gezeigt, was das Risiko einer Erosion verringern würde, fügte er hinzu.

Eine dringendere Sorge für Rodés-Cabau und seine Co-Autoren rührt von einer explorativen Analyse in ihrer Serie her, die zeigte, dass bei der letzten Nachuntersuchung 20 % der Patienten alle antithrombotischen Therapien abgesetzt hatten, typischerweise um die 6-Monats-Marke. Bei dieser Patientengruppe traten keine ischämischen Ereignisse oder Blutungen auf. Im Gegensatz dazu hatten sieben der Patienten, die noch antithrombotisch behandelt wurden, einen Schlaganfall oder eine TIA erlitten und neun hatten eine Blutung. Alle diese Patienten nahmen Aspirin, und drei von ihnen nahmen Aspirin plus Clopidogrel.

„Es ist nicht klar, was mit Antithrombotika bei vielen dieser Patienten zu tun ist, besonders bei den jüngsten, die keine anderen Risikofaktoren haben, keinen Bluthochdruck, keinen Tabakkonsum, keinen Diabetes“, bemerkte Rodés-Cabau. „Für viele dieser Patienten – sagen wir, ein 32-jähriger Patient – stellt sich nach dem Verschluss die Frage: Muss ich diese Pille ein Leben lang nehmen? Und darauf haben wir keine klare Antwort. Wie wir in der Studie sagen, gibt es einige Richtlinien, die von 5 Jahren sprechen und andere, die eine lebenslange antithrombotische Therapie empfehlen, aber ich denke, es ist eine interessante Botschaft und etwas provokativ in unserer Studie, dass wir mehr Blutungsereignisse als ischämische Ereignisse haben.“

Needing a Rethink

In einem begleitenden Editorial gehen Bernhard Meier, MD (Universitätsspital Bern, Schweiz), ein langjähriger Verfechter des PFO-Verschlusses, zusammen mit Fabian Nietlispach, MD, PhD (Universitätsspital Zürich, Schweiz) auf das Blutungsrisiko ein.

„Zum ersten Mal erfahren wir, dass die Fortführung auch nur der Acetylsalicylsäure ein lästiges Risiko für Blutungen birgt, ohne vor irgendetwas zu schützen, sobald der Hauptschuldige, das PFO, versorgt ist“, schreiben sie. „Neurologen bestehen in der Regel auf einer dauerhaften Thrombozytenaggregationshemmung auch bei ansonsten gesunden Patienten mit einem Schlaganfall, anschließendem PFO-Verschluss und keiner vorhandenen oder sich abzeichnenden Atherosklerose, eine Voraussetzung dafür, den Schlaganfall als kryptogen zu bezeichnen oder ihn als embolischen Schlaganfall unbestimmter Ursache (ESUS) zu bezeichnen und einen PFO-Verschluss zu empfehlen.

Meier und Nietlispach fordern in ihrem Editorial eine Änderung der Leitlinien, indem sie den PFO-Verschluss als Erstlinientherapie für die sekundäre Schlaganfallprävention vorschlagen, aber – noch provokanter – auch den Verschluss eines PFOs, wenn es entdeckt wird, für die primäre Schlaganfallprävention vorschlagen.

Die Schlussfolgerungen von Rodés-Cabau und Kollegen sind weitaus vorsichtiger. Sie ziehen eine beruhigende Schlussfolgerung aus den Daten zur Langzeitsicherheit und -wirksamkeit und schlagen vor, dass eine kürzere Dauer der Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie nach dem Verschluss „eine sichere Option sein könnte, die in zukünftigen Studien evaluiert werden sollte.“

Photo Credit: Adapted from Wintzer-Wehekind J, et al. Long-term follow-up after closure of patent foramen ovale in patients with cryptogenic embolism. J Am Coll Cardiol. 2019;73:278-287. Verwendet mit Genehmigung.