Spannungsgesteuerter Ionenkanal
Kristallographische Strukturstudien eines Kaliumkanals haben gezeigt, dass, wenn eine Potentialdifferenz über die Membran eingeführt wird, das damit verbundene elektrische Feld eine Konformationsänderung im Kaliumkanal induziert. Die Konformationsänderung verzerrt die Form der Kanalproteine ausreichend, so dass sich der Hohlraum oder Kanal öffnet, um den Ein- oder Ausfluss über die Membran zu ermöglichen. Diese Bewegung der Ionen entlang ihres Konzentrationsgradienten erzeugt anschließend einen elektrischen Strom, der ausreicht, um die Zellmembran zu depolarisieren.
Spannungsabhängige Natriumkanäle und Kalziumkanäle bestehen aus einem einzigen Polypeptid mit vier homologen Domänen. Jede Domäne enthält 6 membranüberspannende Alpha-Helices. Eine dieser Helices, S4, ist die spannungsabhängige Helix. Das S4-Segment enthält viele positive Ladungen, so dass eine hohe positive Ladung außerhalb der Zelle die Helix abstößt und den Kanal in seinem geschlossenen Zustand hält.
Im Allgemeinen ist der spannungsempfindliche Teil des Ionenkanals für die Erkennung von Änderungen des Transmembranpotentials verantwortlich, die das Öffnen oder Schließen des Kanals auslösen. Es wird allgemein angenommen, dass die S1-4-Alpha-Helices diese Rolle übernehmen. In Kalium- und Natriumkanälen enthalten die spannungsempfindlichen S4-Helices positiv geladene Lysin- oder Argininreste in wiederholten Motiven. Im Ruhezustand ist die Hälfte jeder S4-Helix in Kontakt mit dem Zell-Cytosol. Bei Depolarisation bewegen sich die positiv geladenen Reste auf den S4-Domänen in Richtung der exoplasmatischen Oberfläche der Membran. Es wird angenommen, dass die ersten 4 Arginine für den Gating-Strom verantwortlich sind und sich bei der Kanalaktivierung als Reaktion auf die Membrandepolarisation in Richtung des extrazellulären Lösungsmittels bewegen. Die Bewegung von 10-12 dieser proteingebundenen positiven Ladungen löst eine Konformationsänderung aus, die den Kanal öffnet. Der genaue Mechanismus, durch den diese Bewegung erfolgt, ist derzeit nicht geklärt, jedoch sind das kanonische, das Transporter-, das Paddel- und das verdrehte Modell Beispiele für aktuelle Theorien.
Die Bewegung des Spannungssensors löst eine Konformationsänderung des Gates des Leitungsweges aus, wodurch der Ionenfluss durch den Kanal gesteuert wird.
Der funktionelle Hauptteil der spannungssensitiven Proteindomäne dieser Kanäle enthält im Allgemeinen eine Region, die aus S3b- und S4-Helices besteht und aufgrund ihrer Form als „Paddel“ bezeichnet wird. Es scheint sich dabei um eine konservierte Sequenz zu handeln, die über eine Vielzahl von Zellen und Spezies hinweg austauschbar ist. Ein ähnliches Spannungssensor-Paddel wurde auch in einer Familie von spannungsempfindlichen Phosphatasen in verschiedenen Spezies gefunden. Das gentechnische Einfügen der Paddle-Region aus einer Spezies vulkanbewohnender Archaebakterien in Kaliumkanäle des Rattenhirns führt zu einem voll funktionsfähigen Ionenkanal, sofern das gesamte intakte Paddle ersetzt wird. Diese „Modularität“ erlaubt es, einfache und kostengünstige Modellsysteme zu verwenden, um die Funktion dieser Region, ihre Rolle bei Krankheiten und die pharmazeutische Kontrolle ihres Verhaltens zu untersuchen, anstatt auf schlecht charakterisierte, teure und/oder schwer zu untersuchende Präparate beschränkt zu sein.
Obwohl spannungsabhängige Ionenkanäle typischerweise durch Depolarisation der Membran aktiviert werden, werden einige Kanäle, wie z. B. einwärtsgerichtete Kalium-Ionenkanäle, stattdessen durch Hyperpolarisation aktiviert.
Das Gate ist vermutlich mit den spannungsabhängigen Bereichen der Kanäle gekoppelt und scheint ein mechanisches Hindernis für den Ionenfluss zu enthalten. Während man sich auf die S6-Domäne als das Segment geeinigt hat, das als dieses Hindernis wirkt, ist der genaue Mechanismus unbekannt. Mögliche Erklärungen sind: das S6-Segment macht eine scherenartige Bewegung, die es den Ionen erlaubt, durchzufließen, das S6-Segment bricht in zwei Segmente auf, die den Durchgang von Ionen durch den Kanal erlauben, oder der S6-Kanal dient selbst als Tor. Der Mechanismus, durch den die Bewegung des S4-Segments die des S6-Segments beeinflusst, ist noch unbekannt, es wird jedoch vermutet, dass es einen S4-S5-Linker gibt, dessen Bewegung die Öffnung von S6 ermöglicht.
Die Inaktivierung von Ionenkanälen erfolgt innerhalb von Millisekunden nach der Öffnung. Es wird angenommen, dass die Inaktivierung durch ein intrazelluläres Tor vermittelt wird, das die Öffnung der Pore im Inneren der Zelle kontrolliert. Dieses Tor wird als eine Kugel modelliert, die an eine flexible Kette gebunden ist. Während der Inaktivierung faltet sich die Kette in sich selbst und die Kugel blockiert den Ionenfluss durch den Kanal. Die schnelle Inaktivierung ist direkt mit der Aktivierung verknüpft, die durch intramembranäre Bewegungen der S4-Segmente verursacht wird, obwohl der Mechanismus, der die Bewegung von S4 und das Eingreifen des Inaktivierungstores verbindet, unbekannt ist.