Acetaminophen

• Handelsnamen: Generikum, Tylenol ®, in Europa auch als Paracetamol bekannt (Wikipedia: Paracetamol)
• Wirkstoffklasse: Analgetikum & Antipyretikum; es ist aber kein NSAID!
• Wirkungsmechanismus (umstritten):
  • „COX-assoziierte Peroxidase-Hypothese“:
    • Die „vorherrschende“ Hypothese besagt, dass Paracetamol als Reduktionsmittel wirkt, um einen sekundären Peroxidase-Schritt zu hemmen, der an der Prostanoidsynthese durch Cyclooxgenase (COX-1 & COX-2) Enzyme beteiligt ist (siehe Abbildung 1). Da es die Peroxidase-Reaktion hemmt, wird seine hemmende Wirkung in Gegenwart von hohen Mengen an Lipidhydroperoxiden, die von aktivierten Leukozyten & Thrombozyten produziert werden, überwunden. Dies verhindert, dass Paracetamol an Orten mit Entzündungen oder aktivierten Blutplättchen wirksam ist. Daher übt Paracetamol keine oder nur eine geringe antithrombozytäre oder entzündungshemmende Wirkung aus. Da die Hydroperoxid-Konzentration in vaskulären Endothelzellen und Neuronen relativ niedrig ist, kann Paracetamol dagegen fiebersenkende und schmerzlindernde Wirkungen entfalten, indem es die Produktion von Prostaglandinen an diesen Stellen blockiert (Aronoff et al., 2009).

Abbildung 1. Die vorherrschende Hypothese über den Wirkmechanismus von Paracetamol. Das Enzym, das für die Synthese der Prostnoide verantwortlich ist, hat mehrere Namen erhalten, darunter Prostaglandin-H2-Synthase (PGHS), wird aber heute meist als Cyclooxygenase (COX) bezeichnet. Dieses bifunktionelle Enzym enthält zwei separate katalytische Domänen, die für die Umwandlung von Arachidonsäure in PGH2 verantwortlich sind: i) eine Cyclooxyginase-Domäne, die ein instabiles Peroxid-Zwischenprodukt (PGG2) produziert, und ii) eine Peroxidase (POX)-Domäne, die eine Häm-Gruppe enthält und das instabile Zwischenprodukt in PGH2 umwandelt. Experimente, die von Boutaud et al. (2002, 2010) und Aronoff et al. (2009) veröffentlicht wurden, weisen darauf hin, dass Paracetamol als PGG2-Cosubstrat & Häm-Reduktionsmittel wirkt, das den POX-Katalyseschritt hemmt, indem es seine Häm-Gruppe in einen inaktiven reduzierten Zustand umwandelt (wie im Kasten unten rechts dargestellt). Da Acetaminophen als Häm-Reduktionsmittel wirkt, wird seine Wirkung in Gegenwart von hohen Mengen an Lipidhydroperoxiden (wie z. B. entzündlichen HETEs), die das Häm wieder in seinen aktiven Zustand oxidieren, nahezu aufgehoben. Infolgedessen ist Paracetamol in Geweben mit hohem Peroxid-Tonus, wie z. B. in Thrombozyten oder aktivierten Lymphozyten (z. B. bei entzündlichen Zuständen), unwirksam. Acetaminophen ist jedoch wirksam bei der Hemmung der Prostanoidsynthese in vaskulären Endothelzellen und Neuronen, die einen niedrigen basalen Peroxidtonus aufweisen, was seine fiebersenkende und (zentral-)analgetische Wirkung erklären kann.

• „Cannabinoid-Hypothese“:
  • Ein Paracetamol-Metabolit (AM404) hemmt die COX und aktiviert sowohl TRP- (transient receptor potential) als auch TRPV1 & TRPA1-Kanäle, Rezeptoren, die an der Schmerzübertragung beteiligt sind und auch auf Cannabinoide empfindlich reagieren (Hogestatt et al, 2005; Mallet et al, 2010).
• Diese Hypothesen schließen sich nicht „gegenseitig aus“ und könnten beide wahr sein. Es werden auch andere Hypothesen untersucht (Drahl, 2014)

Abbildung 2. Ein im Juli 2014 veröffentlichtes YouTube-Video der American Chemical Society, das sich über unseren Wissensstand zur Wirkungsweise von Acetaminophen „lustig macht“. Acetaminophen wurde erstmals 1878 synthetisiert und wurde 1960 zu einem rezeptfreien Medikament. Allein im Jahr 2009 wurden mehr als 27 Milliarden Dosen Paracetamol verkauft. Es kann Fieber senken, Schmerzen & lindern, bei Husten helfen. Aber es ist NICHT entzündungshemmend. Wie wirkt es? Es gibt mehrere Hypothesen, die auf jahrelanger Forschung basieren, und nicht jeder glaubt, dass wir die Antwort auf diese Frage haben (Drahl, 2014).

• Indikationen:
  • Paracetamol wirkt fiebersenkend & analgetisch, hat aber wenig Einfluss auf Blutplättchen oder Entzündungen (Boutaud et al, 2002; Aronoff et al, 2009; Furst et al, 2015).
  • leichte bis mäßige Schmerzen wie Kopfschmerzen, Myalgien, Schmerzen nach der Geburt und andere Umstände, in denen Aspirin ebenfalls ein wirksames Analgetikum ist.
  • Es ist ein bevorzugtes Medikament zur Behandlung von Schmerzen &Fieber bei Patienten, die allergisch auf Aspirin reagieren, wenn Salicylate schlecht vertragen werden, bei Patienten mit Blutungsstörungen, einer Vorgeschichte von peptischen Geschwüren und bei Patienten, bei denen ein Bronchospasmus durch Aspirin ausgelöst wird.
  • Paracetamol ist Aspirin bei der Behandlung von Schmerzen/Fieber bei Kindern mit Virusinfektionen vorzuziehen.
• Pharmakokinetik:
  • Gut oral resorbiert, wobei die Resorption mit der Geschwindigkeit der Magenentleerung zusammenhängt. Die maximalen Blutspiegel werden in der Regel nach 30-60 Minuten erreicht.
  • Die Halbwertszeit von Paracetamol beträgt 2-3 Stunden. Bei toxischen Dosen oder Lebererkrankungen kann die Halbwertszeit um das Zweifache oder mehr erhöht sein.
  • Paracetamol wird teilweise durch hepatische mikrosomale Enzyme metabolisiert und in Paracetamol-Sulfat und -Glucuronid umgewandelt, die inaktiv sind. Weniger als 5 % werden unverändert ausgeschieden. Ein unbedeutender, aber hochaktiver Metabolit (N-Acetyl-p-Benzochinon) (NAPQI) ist in hohen Dosen wegen seiner Toxizität für Leber und Niere von Bedeutung.
• Nebenwirkungen:
  • In therapeutischen Dosen kann gelegentlich ein leichter reversibler Anstieg der Leberenzyme auftreten, ohne dass eine Gelbsucht auftritt. Bei höheren Dosen werden Schwindel, Erregung und Desorientierung beobachtet.
  • Die Einnahme von 15 g Paracetamol kann tödlich sein, wobei der Tod durch schwere Hepatotoxizität mit zentrilobulärer Nekrose, manchmal in Verbindung mit akuter renaler tubulärer Nekrose, verursacht wird.
  • Frühe Symptome einer Leberschädigung sind: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall & Bauchschmerzen.
  • Die Toxizität wird mit unterstützender Therapie und N-Acetylcystein zur Neutralisierung der toxischen Metaboliten behandelt. Klinische und labortechnische Anzeichen einer hepatischen Toxizität können erst 48 bis 72 Stunden nach der Einnahme sichtbar werden.
• Hinweise:
  • Paracetamol ist dem Aspirin in der analgetischen und fiebersenkenden Wirksamkeit ebenbürtig, unterscheidet sich aber durch fehlende entzündungshemmende Eigenschaften
  • Es beeinflusst nicht den Harnsäurespiegel und hat keine plättchenhemmenden Eigenschaften
  • Bemerken Sie, dass Acetaminophen kein NSAID ist
• Pharmwiki-Gruppe:NSAIDs, DMARDs, Rx der Arthritis & Gicht
• Aussprache: :Acetaminophen.mp3a seet oh MIN oh fen

• • Aronoff DM et al (2009): Neue Einblicke in den Wirkmechanismus von Paracetamol: Seine klinisch-pharmakologischen Eigenschaften reflektieren seine Hemmung der beiden Prostaglandin-H2-Synthasen. Klinische Pharmakologie & Therapeutics. 79:9-19. DOI: 10.1016/j.clpt.2005.09.009
  • Boutaud O et al (2002): Determinanten der zellulären Spezifität von Acetaminophen als Inhibitor von Prostaglandin-H2-Synthasen. Proc Natl Acad Sci 99(10): 7130-7135. doi 10.1073 pnas.102588199
  • Boutaud O et al (2010): Acetaminophen hemmt die Hämoprotein-katalysierte Lipidperoxidation und mildert das Rhabdomyolyse-induzierte Nierenversagen. Proc Natl Acad Sci 107(6):2699-2704. doi: 10.1073/pnas.0910174107
  • Drahl C (2014): How does acetaminophen work? Researchers still aren’t sure. Chemical & Engineering News. 92(29):31-32.
  • Furst DE, et al (2015): Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs, Disease-Modifying Antirheumatic Drugs, Nonopioid Analgesics, & Drugs Used in Gout (Chapter 36). In: Basic and Clinical Pharmacology. 13. Auflage. Katzung BG, Trevor AJ (Editors). McGraw-Hill / Lange. (Access-Medicine).
  • Hogestatt ED et al (2005): Conversion of Acetaminophen to the Bioactive N-Acylphenolamine AM404 via Fatty Acid Amide Hydrolase-dependent Arachidonic Acid Conjugation in the Nervous System. J Biol Chem 280(36): 31405-31412. DOI: 10.1074/jbc.M501489200
  • Mallet C et al (2010): TRPV1 in Brain Is Involved in Acetaminophen-Induced Antinociception. PLoS One 2010, DOI: 10.1371/journal.pone.0012748