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Anoro Ellipta 55 Mikrogramm/22 Mikrogramm Inhalationspulver, vorverpackt

Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen, Adrenergika in Kombination mit Anticholinergika inkl. Dreifachkombinationen mit Kortikosteroiden, ATC-Code: R03AL03

Wirkungsmechanismus

Umeclidinium/Vilanterol ist ein kombinierter inhalativer langwirksamer Muscarinrezeptor-Antagonist/langwirksamer beta2-adrenerger Agonist (LAMA/LABA). Nach oraler Inhalation wirken beide Substanzen lokal auf die Atemwege und bewirken über getrennte Mechanismen eine Bronchodilatation.

Umeclidinium

Umeclidinium ist ein langwirksamer Muskarinrezeptor-Antagonist (auch als Anticholinergikum bezeichnet). Es ist ein Chinuclidin-Derivat mit Aktivität über mehrere Muscarinrezeptor-Subtypen. Umeclidinium übt seine bronchodilatatorische Aktivität durch kompetitive Hemmung der Bindung von Acetylcholin an Muscarinrezeptoren auf der glatten Muskulatur der Atemwege aus. Es zeigt eine langsame Reversibilität am menschlichen M3-Muscarin-Rezeptor-Subtyp in vitro und eine lange Wirkdauer in vivo, wenn es in präklinischen Modellen direkt in die Lunge verabreicht wird.

Vilanterol

Vilanterol ist ein selektiver, lang wirkender, beta2-adrenerger Rezeptor-Agonist (beta2-adrenerger Agonist).

Die pharmakologischen Wirkungen von beta2-adrenergen Agonisten, einschließlich Vilanterol, sind zumindest teilweise auf die Stimulation der intrazellulären Adenylatzyklase zurückzuführen, dem Enzym, das die Umwandlung von Adenosintriphosphat (ATP) in zyklisches-3′,5′-Adenosinmonophosphat (zyklisches AMP) katalysiert. Erhöhte zyklische AMP-Spiegel bewirken eine Entspannung der glatten Bronchialmuskulatur und eine Hemmung der Freisetzung von Mediatoren der unmittelbaren Überempfindlichkeit aus Zellen, insbesondere aus Mastzellen.

Pharmakodynamische Wirkungen

In Phase-III-Studien über 6 Monate zeigte Umeclidinium/Vilanterol im Vergleich zu Placebo klinisch bedeutsame Verbesserungen der Lungenfunktion (gemessen durch das forcierte exspiratorische Volumen in 1 Sekunde) über 24 Stunden nach einmal täglicher Verabreichung, die bereits 15 Minuten nach Verabreichung der ersten Dosis sichtbar waren (Verbesserung gegenüber Placebo um 112 ml (p <0,001*). Die mittlere Spitzenverbesserung des FEV1 innerhalb der ersten 6 Stunden nach der Verabreichung im Vergleich zu Placebo betrug 224 ml (p<0,001∗) in Woche 24. Es gab keine Hinweise auf eine Tachyphylaxie in der Wirkung von ANORO ELLIPTA über die Zeit.

Kardiale Elektrophysiologie

Die Wirkung von Umeclidinium/Vilanterol auf das QT-Intervall wurde in einer placebo- und aktiv (Moxifloxacin) kontrollierten QT-Studie mit einmal täglicher Verabreichung von Umeclidinium/Vilanterol 113/22 Mikrogramm oder 500/100 Mikrogramm (vordosierte Dosis mit dem Achtfachen der empfohlenen Dosis von Umeclidinium und dem Vierfachen der empfohlenen Dosis von Vilanterol) über 10 Tage bei 103 gesunden Probanden untersucht. Der maximale mittlere Unterschied in der Verlängerung des QT-Intervalls (korrigiert nach der Fridericia-Methode, QTcF) gegenüber Placebo nach Baseline-Korrektur betrug 4,3 (90% CI=2,2 bis 6,4) Millisekunden 10 Minuten nach Verabreichung mit Umeclidinium/Vilanterol 113/22 Mikrogramm und 8,2 (90% CI=6,2 bis 10,2) Millisekunden 30 Minuten nach Verabreichung mit Umeclidinium/Vilanterol 500/100 Mikrogramm. Daher wurde mit Umeclidinium/Vilanterol 113/22 Mikrogramm kein klinisch relevantes pro-arrhythmisches Potenzial in Bezug auf QT-Intervall-Verlängerungen beobachtet.

Ein dosisabhängiger Anstieg der Herzfrequenz wurde ebenfalls beobachtet. Der maximale mittlere Unterschied in der Herzfrequenz gegenüber Placebo nach Baseline-Korrektur betrug 8,4 (90 % CI=7,0 bis 9,8) Schläge/Minute und 20,3 (90 % CI=18,9 bis 21,7) Schläge/Minute 10 Minuten nach Verabreichung von Umeclidinium/Vilanterol 113/22 Mikrogramm bzw. 500/100 Mikrogramm.

Außerdem wurden bei der 24-Stunden-Holter-Überwachung keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf den Herzrhythmus bei 53 Patienten mit COPD beobachtet, die in einer 6-Monats-Studie mit Umeclidinium/Vilanterol 55/22 Mikrogramm einmal täglich behandelt wurden, oder bei weiteren 55 Patienten, die in einer anderen 6-Monats-Studie Umeclidinium/Vilanterol 113/22 Mikrogramm einmal täglich erhielten, und 226 Patienten, die in der 12-Monats-Studie 113/22 Mikrogramm einmal täglich erhielten.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die klinische Wirksamkeit von Umeclidinium/Vilanterol bei einmal täglicher Verabreichung wurde in acht klinischen Phase-III-Studien an 6.835 erwachsenen Patienten mit der klinischen Diagnose COPD untersucht; 5.618 Patienten aus fünf 6-Monats-Studien (zwei Placebo-kontrollierte und drei Wirkstoff-Vergleichsstudien), 655 Patienten aus zwei 3-Monats-Studien zur Ausdauer/Lungenfunktion und 562 Patienten aus einer 12-Monats-Studie zur Unterstützung.

Auswirkungen auf die Lungenfunktion

ANORO ELLIPTA zeigte in mehreren Studien Verbesserungen der Lungenfunktion (definiert durch die Veränderung des Trog-FEV1 gegenüber dem Ausgangswert). In einer 6-monatigen Phase-III-Studie zeigte ANORO ELLIPTA statistisch signifikante Verbesserungen der Trog-FEV1 (primärer Endpunkt) in Woche 24 im Vergleich zu Placebo und jedem Behandlungsarm der Monotherapie-Komponente. Darüber hinaus zeigte ANORO ELLIPTA klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserungen der Trog-FEV1-Werte im Vergleich zu Tiotropium in zwei der drei 6-Monats-Aktiv-Vergleichsstudien und numerisch größere Verbesserungen gegenüber Tiotropium in der dritten Aktiv-Vergleichsstudie (siehe Tabelle 1). Es gab keine Abschwächung des bronchienerweiternden Effekts im Laufe der Zeit.

Symptomatische Ergebnisse

Atemlosigkeit:

ANORO ELLIPTA zeigte eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Reduktion der Atemlosigkeit, bewertet durch einen Anstieg des TDI-Focal-Scores in Woche 24 (zentraler sekundärer Endpunkt) im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 1). Die Verbesserungen des TDI-Focal-Scores im Vergleich zu den einzelnen Monotherapie-Komponenten und Tiotropium waren statistisch nicht signifikant (siehe Tabelle 1).

Der Anteil der Patienten, die mit mindestens der minimalen klinisch bedeutsamen Differenz (MCID) von 1 Einheit des TDI-Focal-Scores in Woche 24 ansprachen, war für ANORO ELLIPTA größer (58 %) im Vergleich zu Placebo (41 %) und den einzelnen Monotherapie-Komponenten (53 % für Umeclidinium und 51 % für Vilanterol).

Gesundheitsbezogene Lebensqualität:

ANORO ELLIPTA zeigte auch eine Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, gemessen mit dem St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ), wie durch eine Verringerung des SGRQ-Gesamtscores in Woche 24 im Vergleich zu Placebo und jeder Monotherapiekomponente angezeigt (siehe Tabelle 1). ANORO ELLIPTA zeigte eine statistisch signifikante Reduktion des SGRQ-Gesamtscores im Vergleich zu Tiotropium in einer der drei Wirkstoff-Vergleichsstudien (siehe Tabelle 1).

Der Anteil der Patienten, die in Woche 24 mindestens auf den MCID im SGRQ-Score (definiert als Abnahme um 4 Einheiten gegenüber dem Ausgangswert) ansprachen, war für ANORO ELLIPTA größer (49 %) im Vergleich zu Placebo (34 %) und jeder Monotherapiekomponente (44 % für Umeclidinium und 48 % für Vilanterol). In einer Studie mit aktiver Vergleichstherapie sprach ein höherer Prozentsatz der Patienten, die ANORO ELLIPTA erhielten, mit einer klinisch bedeutsamen Verbesserung des SGRQ-Scores in Woche 24 an (53 %), verglichen mit Tiotropium (46 %). In den anderen beiden Studien zum Wirkstoffvergleich erreichte ein ähnlicher Anteil der Patienten mindestens den MCID mit ANORO ELLIPTA und Tiotropium; 49% und 54% für ANORO ELLIPTA 55/22 Mikrogramm und 52% und 55% für Tiotropium.

Verbrauch von Notfallmedikation

ANORO ELLIPTA reduzierte den Gebrauch von Notfallmedikation mit Salbutamol über die Wochen 1-24 im Vergleich zu Placebo und Umeclidinium (siehe Tabelle 1) und zeigte einen Anstieg gegenüber dem Ausgangswert im Anteil der Tage, an denen keine Notfallmedikation benötigt wurde (im Durchschnitt 11,1 %), verglichen mit einem Rückgang gegenüber dem Ausgangswert unter Placebo (im Durchschnitt 0,9 %).

In den drei 6-Monats-Studien mit aktivem Vergleichsmedikament reduzierte ANORO ELLIPTA den Einsatz von Notfallmedikamenten mit Salbutamol im Vergleich zu Tiotropium, wobei in zwei der Studien statistisch signifikante Reduzierungen beobachtet wurden (siehe Tabelle 1). ANORO ELLIPTA zeigte außerdem in allen drei Studien einen größeren Anstieg des Anteils der Tage, an denen keine Notfallmedikation benötigt wurde (durchschnittlich im Bereich von 17,6 % bis 21,5 %), im Vergleich zu Tiotropium (durchschnittlich im Bereich von 11,7 % bis 13,4 %).

Tabelle 1. Lungenfunktion, symptomatische und gesundheitsbezogene Lebensqualität in Woche 24

N=Anzahl in Intent-to-treat-Population

mcg = Mikrogramm

n/e = nicht ausgewertet

1. Mittelwert der kleinsten Quadrate

2. gepoolte Daten aus den Studien DB2113360 und DB2113374

3. Unterschied in der mittleren Anzahl der Atemzüge pro Tag über die Wochen 1-24

Eine höhere Dosis von Umeclidinium/Vilanterol (113/22 Mikrogramm) wurde auch in einer 24-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studie und in zwei der drei 24-wöchigen aktiv kontrollierten Studien untersucht. Die Ergebnisse waren ähnlich wie bei der ANORO ELLIPTA-Dosis und lieferten zusätzliche unterstützende Beweise für die Wirksamkeit von ANORO ELLIPTA.

COPD-Exazerbationen

Unterstützende Wirksamkeitsstudien

In einer randomisierten, doppelblinden, 52-wöchigen Studie (CTT116855, IMPACT) wurden 10.355 erwachsene Patienten mit symptomatischer COPD und einer Vorgeschichte von 1 oder mehr moderaten/schweren Exazerbationen in den vorangegangenen 12 Monaten randomisiert (1:2:2), um Umeclidinium/Vilanterol (UMEC/VI 55/22 Mikrogramm), Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol (FF/UMEC/VI 92/55/22 Mikrogramm) oder Fluticasonfuroat/Vilanterol (FF/VI 92/22 Mikrogramm) einmal täglich als Einzelinhalator verabreicht zu bekommen. Der primäre Endpunkt war die jährliche Rate an mittelschweren und schweren Exazerbationen bei den mit FF/UMEC/VI behandelten Patienten im Vergleich zu FF/VI und UMEC/VI. Die mittlere jährliche Rate an Exazerbationen betrug 0,91, 1,07 und 1,21 für FF/UMEC/VI, FF/VI bzw. UMEC/VI.

Bewegungsausdauer und Lungenvolumina

ANORO ELLIPTA 55/22 Mikrogramm verbesserte die Belastungsausdauerzeit im Vergleich zu Placebo, bewertet mit dem Ausdauer-Shuttle-Walk-Test (ESWT), in einer Studie, aber nicht in der zweiten, und verbesserte die Lungenvolumenmaße im Vergleich zu Placebo in beiden Studien bei erwachsenen COPD-Patienten mit Hyperinflation (funktionelle Residualkapazität >120%). In der ersten Studie zeigte ANORO ELLIPTA 55/22 Mikrogramm eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserung (basierend auf einem minimalen klinisch bedeutsamen Unterschied (MCID) zwischen 45 und 85 Sekunden) gegenüber Placebo in der Belastungsausdauerzeit (EET), die 3 Stunden nach der Dosierung in Woche 12 gemessen wurde (69,4 Sekunden ). Die Verbesserung der EET im Vergleich zu Placebo wurde an Tag 2 beobachtet und war in Woche 6 und Woche 12 anhaltend. In der zweiten Studie betrug der Behandlungsunterschied im EET zwischen ANORO ELLIPTA 55/22 Mikrogramm und Placebo in Woche 12 21,9 Sekunden (p=0,234).

ANORO ELLIPTA 55/22 Mikrogramm zeigte in der ersten Studie auch statistisch signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo bei der Veränderung des Lungenvolumens zum Ausgangswert und 3 Stunden nach der Einnahme in Woche 12 (Inspirationskapazität: 237 ml bzw. 316 ml, Restvolumen: -466 ml bzw. -643 ml und funktionelle Restkapazität: -351 ml bzw. -522 ml; alle p<0,001). In der zweiten Studie zeigte ANORO ELLIPTA 55/22 Mikrogramm im Vergleich zu Placebo Verbesserungen bei der Veränderung des Lungenvolumens gegenüber dem Ausgangswert zum Zeitpunkt der Einnahme und 3 Stunden nach der Einnahme in Woche 12 (Inspirationskapazität: 198 ml bzw. 238 ml, Residualvolumen: -295 ml bzw. -351 ml und funktionelle Residualkapazität: -238 ml bzw. -302 ml); alle p<0,001∗).

Pädiatrische Population

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Vorlage der Ergebnisse von Studien mit ANORO ELLIPTA in allen Untergruppen der pädiatrischen Population bei COPD verzichtet (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur pädiatrischen Anwendung).

∗ In dieser Studie wurde ein statistisches Step-Down-Testverfahren verwendet und dieser Vergleich lag unterhalb eines Vergleichs, der keine statistische Signifikanz erreichte. Daher kann keine statistische Signifikanz für diesen Vergleich abgeleitet werden.

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