ArticleGetting the Adrenaline Going: Crystal Structure of the Adrenaline-Synthesizing Enzyme PNMT

Hintergrund: Adrenalin ist in bestimmten Regionen des zentralen Nervensystems (ZNS) lokalisiert, aber seine Rolle darin ist unklar, da es an geeigneten pharmakologischen Wirkstoffen mangelt. Idealerweise wird eine Chemikalie benötigt, die die Blut-Hirn-Schranke überwindet, das Adrenalin-synthetisierende Enzym PNMT potent hemmt und andere Katecholaminprozesse nicht beeinträchtigt. Die derzeit verfügbaren PNMT-Inhibitoren erfüllen diese Kriterien nicht. Unser Ziel ist es, potente, selektive und ZNS-aktive PNMT-Inhibitoren durch strukturbasierte Designmethoden herzustellen. Der erste Schritt ist die Strukturbestimmung von PNMT.

Ergebnisse: Wir haben die Kristallstruktur der humanen PNMT im Komplex mit einem Kofaktorprodukt und einem submikromolaren Inhibitor bei einer Auflösung von 2,4 Å gelöst. Die Struktur zeigt eine hochdekorierte Methyltransferase-Faltung mit einem aktiven Zentrum, das durch eine ausgedehnte Abdeckung aus mehreren diskreten Strukturmotiven vor Lösungsmitteln geschützt ist. Die Struktur der PNMT zeigt, dass der Inhibitor mit dem Enzym auf eine andere Weise interagiert als das (modellierte) Substrat Noradrenalin. Insbesondere ist die Position und Orientierung der Amine nicht äquivalent.

Schlussfolgerungen: Eine unerwartete Erkenntnis ist, dass die Struktur von PNMT unabhängige Beweise sowohl für die Rückwärtsevolution als auch für die Faltenrekrutierung bei der Evolution eines komplexen Enzyms aus einer einfachen Falte liefert. Der vorgeschlagene Evolutionspfad impliziert, dass Adrenalin, das Produkt der PNMT-Katalyse, ein relativer Neuling in der Familie der Katecholamine ist. Die hier berichtete PNMT-Struktur ermöglicht das Design von potenten und selektiven Inhibitoren, mit denen die Rolle von Adrenalin im ZNS charakterisiert werden kann. Solche chemischen Sonden könnten potenziell als neuartige Therapeutika nützlich sein.