Bessere Behandlungen für Lungenkrebs, der ins Gehirn streut

Lungenkrebs ist schlimm genug, wenn er nicht auf das Gehirn übergreift. Nur etwa ein Fünftel der Menschen mit Lungenkrebs lebt nach der Diagnose noch fünf Jahre. Aber für diejenigen, die Hirnmetastasen entwickeln, sind die ohnehin schon düsteren Aussichten noch schlechter. Sie überleben im Durchschnitt weniger als sechs Monate.

Wenn Lungenkrebs das Gehirn erreicht, kann er Kopfschmerzen, Krampfanfälle und Lähmungen verursachen. Die Tumore können auch Gedächtnisprobleme und Stimmungsschwankungen verursachen – Symptome, die vielen Menschen Angst machen, so Lizza Hendriks, Lungenärztin am Maastricht University Medical Center in den Niederlanden. „Die Menschen scheinen mehr Angst vor Metastasen im Gehirn zu haben als vor der Ausbreitung in andere Organe“, sagt sie.

Leider entwickeln jedoch bis zu 40 % der Menschen mit Lungenkrebs Hirntumore, und mehr Hirnmetastasen beginnen als Lungentumore als jede andere Krebsart. Aber warum die Krankheit so oft die Reise ins Gehirn antritt, war lange Zeit ein Rätsel für Kliniker.

Matthias Preusser, Onkologe an der Medizinischen Universität Wien, sagt, dass ihm eine Hypothese des englischen Chirurgen Stephen Paget aus dem neunzehnten Jahrhundert nicht aus dem Kopf geht. Jahrhundert, die der englische Chirurg Stephen Paget aufstellte. 1889 schrieb Paget: „Wenn eine Pflanze in die Saat geht, werden ihre Samen in alle Richtungen getragen; aber sie können nur leben und wachsen, wenn sie auf kongenialen Boden fallen.“ Bei der Durchsicht von Hunderten von Autopsieberichten von Frauen, die an Brustkrebs gestorben waren, entdeckte Paget, dass sich die Krankheit am häufigsten auf die Leber, die Eierstöcke und die Knochen ausbreitete. Für Brustkrebszellen, so vermutete er, waren diese der kongeniale Boden.

Pagets „Samen und Boden“-Ergebnisse wurden in The Lancet1 veröffentlicht. Seine Idee könnte helfen zu erklären, warum Lungenkrebs häufiger als die meisten anderen Krebsarten in das zentrale Nervensystem metastasiert. „Es ist möglich, dass das Gehirn einen ‚Boden‘ bietet, der für einige Krebsarten günstig ist, und dass sie sich dort aus irgendeinem Grund zu Hause fühlen“, sagt Preusser.

Einige moderne Beweise unterstützen die Idee, wie z. B. bildgebende Arbeiten an Mäusen, die zeigten, dass Lungenkrebs im Gehirn gedeiht, indem er schnell Verzweigungen von Blutgefäßen bildet, die ihn ernähren2. Aber nicht jeder schließt sich der 130 Jahre alten Hypothese an. Eine andere Theorie macht das Nikotin aus dem Tabakrauch dafür verantwortlich (siehe „Nikotin spielt einen schmutzigen Trick“). Aber was auch immer der Mechanismus ist, die Ausbreitung von der Lunge zum Gehirn ist eine der tödlichsten Formen der Metastasierung.

Bestrahlen, um auszurotten

Für viele Onkologen stellt sich nicht die Frage, was hinter der Reise des Lungenkrebses zum Gehirn steckt, sondern wie man ihn behandelt, wenn er dort angekommen ist. In der Vergangenheit waren die Möglichkeiten begrenzt. Die Onkologin Sarah Goldberg von der Yale School of Medicine in New Haven, Connecticut, sagt, dass die Vernichtung einer Hirnmetastase, die sich von der Lunge ausgebreitet hat, oft den gleichen Ansatz erfordert wie bei jedem anderen Krebs im zentralen Nervensystem: den Tumor mit Bestrahlung abtöten.

Die Ganzhirn-Strahlentherapie zielt auf das gesamte Organ ab, aber die Ausrottung der Tumore hat ihren Preis. Kurzfristig gehören zu den Nebenwirkungen Müdigkeit und Übelkeit. „Aber längerfristig sind die kognitiven Nebenwirkungen die Hauptsorge“, sagt Goldberg.

Gedächtnisverlust und andere kognitive Probleme sind bei dieser Behandlung häufig und können den Symptomen ähneln, die die Therapie eigentlich rückgängig machen sollte. Noch besorgniserregender ist ein seltenes Phänomen namens Strahlennekrose, das zum dauerhaften Absterben des betroffenen Hirngewebes führt und in der Folge Symptome wie Krampfanfälle und Persönlichkeitsveränderungen hervorruft. Die gezielte Strahlentherapie, oft auch stereotaktische Radiochirurgie genannt, verschont zwar einen großen Teil des Gehirns, findet und zerstört aber nicht immer alle Tumore.

In den letzten fünf Jahren habe man sich von der Ganzhirnbestrahlung abgewandt und sich auf systemische Therapien konzentriert, sagt Preusser. Einige Menschen, die Hirnmetastasen von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) haben – der etwa 85 % der Lungenkrebsfälle ausmacht – werden jetzt mit denselben Medikamenten behandelt, die auch gegen den Primärtumor in der Lunge eingesetzt werden. Die Behandlungen zielen auf Mutationen wie die Überexpression des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) (gefunden bei 10-30 % der weißen und bis zu 60 % der asiatischen Menschen mit NSCLC) oder die anaplastische Lymphomkinase (ALK)-Translokation (etwa 5 % der NSCLC-Fälle) ab und können im Gehirn genauso wirksam sein wie in der Lunge.

Die Revolution kam nur langsam in Gang. Noch vor ein paar Jahren wurden Menschen mit Hirnmetastasen üblicherweise von klinischen Studien für Lungenkrebsmedikamente ausgeschlossen, sagt Hendriks. Das bedeutete, dass Onkologen einfach nicht wussten, ob zielgerichtete Therapien helfen könnten, wenn sich der Krebs im Gehirn ausgebreitet hatte. Als frühe EGFR- und ALK-Inhibitoren für Lungenkrebs schließlich getestet wurden, schafften sie es nicht immer, ins Gehirn zu gelangen. Einige wurden von der Blut-Hirn-Schranke aufgehalten, einer Schicht aus Endothelzellen, die die Neuronen vor potenziell schädlichen Substanzen im Blut schützt.

Glücklicherweise wurden neuere ALK-Inhibitoren wie Alectinib, Ceritinib, Brigatinib und Lorlatinib so entwickelt, dass sie die Schranke durchdringen. Und der EGFR-Inhibitor Osimertinib erreicht das Gehirn leichter als ältere Medikamente der gleichen Klasse. „Vor einem Jahrzehnt lag die Überlebenszeit bei Lungenkrebs mit Hirnmetastasen bei etwa sechs bis neun Monaten“, sagt der Neuroonkologe Manmeet Ahluwalia von der Cleveland Clinic in Ohio. „Jetzt, mit diesen zielgerichteten Therapien, beträgt die mittlere Überlebenszeit vier bis fünf Jahre für Patienten mit ALK-bedingtem Lungenkrebs.“

Ein Immunangriff

Es gibt auch viel Aufregung um die Verwendung von Immuntherapie-Medikamenten zur Behandlung von Lungenkrebs, was Goldbergs Fokus ist. Diese machen sich das körpereigene Immunsystem zunutze, um die Krebszellen anzugreifen. Überraschenderweise sind einige dieser großen Moleküle in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Goldberg und Kollegen3 fanden heraus, dass Pembrolizumab im zentralen Nervensystem genauso gut wirkt wie im Rest des Körpers. „Das hat uns sehr ermutigt“, sagt Goldberg. „Es zeigt uns, dass nicht nur die zielgerichteten Therapien im Gehirn wirken können, sondern auch die Immuntherapie.“

Pembrolizumab ist ein Antikörper, der auf ein Checkpoint-Protein namens PD-L1 abzielt, das normalerweise das Immunsystem beruhigt, um beispielsweise Autoimmunität zu verhindern. Tumore können PD-L1 dadurch als eine Art molekulare Tarnkappe nutzen, um sich dem Immunsystem zu entziehen. Goldberg fand heraus, dass Pembrolizumab selbst bei Tumoren, die geringe Mengen von PD-L1 exprimieren (mehr als 1 %), eine Reaktion hervorruft. Es sind jedoch größere Studien erforderlich, in denen Pembrolizumab und Bestrahlung verglichen werden, um zu sehen, ob die Antikörpertherapie allein ausreicht, um Hirntumore bei Lungenkrebs in Schach zu halten.

Diese Entwicklungen bieten mehr Optionen für Menschen mit NSCLC, deren Krebs sich auf das zentrale Nervensystem ausgebreitet hat, aber Ahluwalia glaubt nicht, dass sie die Bestrahlung überflüssig machen werden. Er vermutet, dass eine Kombination der beiden Ansätze wahrscheinlich die beste Praxis werden wird, bei der je nach Art des Lungenkrebses Medikamente verabreicht werden und eine gezielte Radiochirurgie eingesetzt wird, um Hirntumore, die nicht ansprechen, zu beseitigen.

Es wäre noch besser, wenn Hirnmetastasen von Anfang an blockiert werden könnten. Präklinische Arbeiten sind nötig, um die molekularen Mechanismen zu verstehen, warum sie bei Lungenkrebs oft entstehen. Preusser hat an einer Studie4 mitgewirkt, die Mutationen bei Menschen mit einer häufigen Form von NSCLC, dem Adenokarzinom, verfolgte. Die Forscher fanden heraus, dass Hirntumore mehr Kopien der Gene MYC, YAP1 und MMP13 enthielten als Krebs in der Lunge. Und Experimente mit Mäusen am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf in Deutschland wiesen darauf hin, dass erhöhte Werte eines Gens, das für ein Zelladhäsionsmolekül namens ALCAM kodiert, Lungenkrebstumoren dabei helfen, sich an das Gefäßendothel des Gehirns zu schmiegen5. Daraus folgt, dass die Hemmung dieser Gene Lungenkrebs davon abhalten könnte, sich im zentralen Nervensystem einzunisten.

Solche Forschungen stecken noch in den Kinderschuhen, aber Preusser sagt, die Ergebnisse legen nahe, dass Pagets Saat-und-Boden-Theorie nicht brach liegen sollte. „Im Moment warten wir im Grunde, bis Hirnmetastasen da sind und behandeln sie dann. Aber meine Hoffnung ist, dass wir, wenn wir besser verstehen, wie sie entstehen, verhindern können, dass sie überhaupt erst im Gehirn wachsen.“