Damals und heute: ATP III vs. IV

Vergleich von ATP III und ACC/AHA-Leitlinien

Das American College of Cardiology (ACC) und die American Heart Association (AHA) haben kürzlich neue Leitlinien für die Behandlung von hohem Cholesterinspiegel veröffentlicht.1 Diese Leitlinien wurden entwickelt, um den vorherigen Bericht des Adult Treatment Panel III (ATP III) des National Cholesterol Education Program (NCEP) zu aktualisieren.2 Die ACC/AHA-Leitlinien stellen in der Tat ein neues Paradigma für das Cholesterinmanagement dar. Bevor die neuen Richtlinien mit ATP III verglichen werden, sind einige Anmerkungen zu den ACC/AHA-Empfehlungen angebracht.
Der jüngste Prozess zur Aktualisierung der Richtlinien wurde vor einigen Jahren unter der Schirmherrschaft des National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI) begonnen. Das so genannte „ATP IV“-Panel folgte den „Regeln“ für die Leitlinienentwicklung, die von einem Komitee des Institute of Medicine (IOM) veröffentlicht wurden (http://www.iom.edu/Reports/2011/Clinical-Practice-Guidelines-We-Can-Trust.aspx). Das IOM betonte die Notwendigkeit einer „evidenzbasierten Medizin“ bei der Leitlinienentwicklung. Mit anderen Worten: Empfehlungen sollten hauptsächlich auf Evidenz beruhen, die durch randomisierte klinische Studien (RCTs) gewonnen wurde. Der weitgehende Ausschluss anderer Arten von Evidenz schränkte den Geltungsbereich der neuen Leitlinien stark ein. Das bedeutet, dass die neuen Leitlinien die Kliniker in die Lage versetzten, bei vielen klinischen Entscheidungen ihr eigenes klinisches Urteilsvermögen einzusetzen, anstatt eine wissenschaftlich fundierte Anleitung für diese klinischen Entscheidungen zu haben.
Kürzlich hat das NHLBI die Entscheidung getroffen, die Entwicklung klinischer Leitlinien einzustellen und stattdessen die Überprüfung der Evidenz dem ACC und der AHA zu überlassen. Diese beiden Organisationen wandelten die Evidenz-Reviews des NHLBI in Behandlungsrichtlinien um.
Im Gegensatz dazu nutzte das ATP-III-Panel alle Arten von relevanter Wissenschaft. Der Schwerpunkt lag auf RCTs, aber wo es angebracht war, wurden auch epidemiologische Daten, genetische und metabolische Studien sowie verschiedene In-vivo- und In-vitro-Untersuchungen verwendet, um die Leitlinien zu konkretisieren. Sowohl die ATP III als auch die ACC/AHA-Leitlinien betonen den Wert von Lebensstilinterventionen. Ein interessanter Aspekt der ACC/AHA-Leitlinien ist, dass der Lebensstil ohne RCT-Evidenz gefördert wird. Damit hat das neue Leitliniengremium seine eigenen evidenzbasierten Regeln gebrochen. Scheinbar werden diese Regeln nur auf die medikamentöse Therapie angewandt. Die medikamentösen Empfehlungen gelten nur für die Statine, die die stärkste RCT-Evidenz haben. Die anderen Lipidsenker – Gallensäuresequestratoren, Ezetimib, Fibrate und Nikotinsäure – wurden mangels ausreichender RCT-Studien weitgehend ausgeschlossen. Dennoch können diese Medikamente eingesetzt werden, wenn dies nach klinischem Ermessen angemessen erscheint. In der folgenden Diskussion können einige spezifische Aspekte des Vergleichs der beiden Leitlinien überprüft werden.

Low-Density-Lipoproteine (LDL) & Atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankungen (ASCVD)

ATP III identifizierte erhöhtes LDL als eine Hauptursache für ASCVD. Dieser Zusammenhang zeigt sich am dramatischsten bei Patienten mit homozygoter oder heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (FH). Bei diesen Patienten tritt eine vorzeitige Atherosklerose häufig in Abwesenheit aller anderen Risikofaktoren auf. Andere Formen der Hypercholesterinämie können ebenfalls zu vorzeitiger ASCVD führen. Der Nachweis, dass ein hoher LDL-Wert Atherosklerose verursacht, stammt außerdem aus Tierstudien und der Epidemiologie beim Menschen. Schließlich lehren uns RCTs, dass das Risiko für ASCVD umso größer ist, je mehr das LDL durch Intervention gesenkt wird. Die Kongruenz dieser verschiedenen Beweislinien macht LDL zum Kernstück von ATP III. Das Gremium kam zu dem Schluss, dass jede Maßnahme, die den LDL-C-Wert senkt, das KHK-Risiko im Verhältnis zum Ausmaß der Senkung reduziert; zu den therapeutischen Maßnahmen gehören sowohl Diäten als auch Medikamente.
Die ACC und die AHA machen LDL nicht zum Kernstück ihrer Leitlinien. Sie stellen fest, dass eine LDL-Senkung vorteilhaft sein könnte, aber das Festhalten am IOM-Paradigma macht LDL für die Richtlinienentwicklung irrelevant. Stattdessen machen sie Statine zum Dreh- und Angelpunkt ihrer Empfehlungen. Ob Statine durch eine LDL-Senkung wirken, ist für die neuen Richtlinien ohne Bedeutung. Die ACC/AHA-Leitlinien lassen die Rolle von LDL weitgehend außer Acht, weil sie sich auf die Wirksamkeit bestimmter Medikamente an sich konzentrieren. Mit der Abkehr vom Zusammenhang zwischen LDL und ASCVD-Risiko hat sich die ACC/AHA deutlich von den bisherigen Cholesterin-Leitlinien entfernt; dies wird so lange der Fall sein, wie RCTs die einzige Grundlage der sogenannten „Cholesterin-Leitlinien“ sind. In diesem Rahmen ist es schwer zu erkennen, wie atherogene Lipoproteine oder Lebensstilinterventionen jemals einer medikamentösen Therapie in der Prävention von ASCVD standhalten können.
Die neuen Leitlinien haben die LDL-Therapieziele aufgegeben zugunsten einer einfachen Behandlung mit einer Statindosis. Aber ist die erreichte Risikoreduktion ausreichend? ATP III hilft dem Kliniker bei der Beantwortung dieser entscheidenden Frage durch den Verweis auf das LDL-Ziel, aber die neuen Leitlinien sind in diesem Punkt agnostisch. Darüber hinaus unterscheidet sich das Cholesterinmanagement durch den Ansatz der neuen Leitlinien deutlich von der etablierten und bekannten klinischen Methode, Risikofaktoren wie Bluthochdruck durch die Festlegung von Therapiezielen zu managen. Kliniker werden den neuen Ansatz möglicherweise nicht als angenehm oder einfach zu implementieren empfinden. Die neuen Leitlinien bieten keine ausreichenden Anleitungen zur Bewertung und Überwachung der Wirksamkeit der Therapie.

Sekundärprävention

Die ATP III und ihre Aktualisierung von 20053 setzen ein Ziel für LDL-C bei < 100 mg/dL für Hochrisikopatienten, insbesondere für solche mit etablierter ASCVD. Patienten mit Diabetes und einem 10-Jahres-Risiko von mehr als 20 % zählten weiterhin als Hochrisikopatienten. Darüber hinaus wurde für Patienten mit sehr hohem Risiko (d.h. ASCVD + multiple Risikofaktoren) ein Zielwert von < 70 mg/dL als sinnvoll erachtet. In der Tat schließt dies die meisten Patienten mit ASCVD ein. Das LDL-C-Ziel von < 70 mg/dL basiert auf RCTs, sowie Meta-Analysen und Subgruppenanalysen von RCTs. Hochwirksame Statine senken das LDL-C im Durchschnitt auf nahe 70 mg/dL. Dennoch erreicht ein beträchtlicher Anteil der mit hochintensiven Statinen behandelten Patienten einen LDL-C-Wert von < 70 mg/dL nicht. Bei solchen Patienten erlaubte ATP III die Zugabe eines zweiten LDL-senkenden Medikaments, um eine stärkere Senkung des LDL-C zu erreichen.
ACC/AHA-Leitlinien empfehlen hochintensive Statine bei Patienten mit etablierter ASCVD. Diese Empfehlung führt zu einer deutlichen Risikoreduktion. Dennoch werden Patienten, die einen hohen Ausgangs-LDL-C-Wert haben, wahrscheinlich nicht den vollen Nutzen der LDL-C-Senkung erhalten, da Nicht-Statin-Medikamente nicht explizit empfohlen werden. Dies ist ein Bereich, in dem die RCT-Evidenz zur Wirksamkeit von Statinen und die solide wissenschaftliche Evidenz zur Wirksamkeit von LDL-Senkern nicht übereinstimmen.

Primärprävention

Beide Leitlinien, ATP III und ACC/AHA, führten eine 10-Jahres-Risikobewertung durch, um die medikamentöse Therapie zu leiten. ATP III empfahl die Erwägung einer medikamentösen Therapie, wenn das 10-Jahres-Risiko für KHK ≥ 10% war. ACC/AHA setzte einen Schwellenwert für Statin-Medikamente bei 7,5% für ASCVD. Auch ein Risiko ≥5% wurde als therapeutische Option für eine Statintherapie angesehen. ATP III legte den Schwellenwert von 10 % Risiko auf der Grundlage von Wirksamkeit und Kosteneffizienz der medikamentösen Behandlung fest. Der ACC/AHA-Grenzwert basierte auf der Wirksamkeit von Statinen. Für Patienten mit höherem Risiko erlaubte ATP III den Beginn einer medikamentösen Behandlung bei einem LDL-C > 100 mg/dL, während ACC/AHA Statine bei einem LDL-C > 70 mg/dL beginnen. Der letztere Wert ist durch die neueren Ergebnisse der JUPITER-Studie4 gerechtfertigt, die eine Wirksamkeit bei Patienten mit LDL-C < 100 mg/dL zeigte. Die ACC/AHA senkt sowohl den Schwellenwert für das prognostizierte 10-Jahres-Risiko als auch den LDL-C-Wert für die Medikamenteneinleitung, was zu einer Ausweitung des Einsatzes von Statinen gegenüber den Empfehlungen von ATP III führt. Zum Zeitpunkt von ATP III lagen die Ergebnisse von JUPITER noch nicht vor, um den Einsatz von LDL-senkenden Medikamenten zu erweitern. Ob der erweiterte Einsatz von Medikamenten im weiten Sinne kosteneffektiv ist oder von Personen mit geringerem Risiko akzeptiert wird, wird vom ACC/AHA-Gremium nicht angesprochen.

Risikobewertung

ATP III verwendete das Framingham-Risikoscoring zur Abschätzung des 10-Jahres-Risikos für KHK. ACC/AHA fügte Schlaganfall zu KHK hinzu und entwickelte einen neuen Algorithmus für das 10-Jahres-Risiko für ASCVD. Dieser Algorithmus wurde aus fünf prospektiven Studien konstruiert, darunter zwei Framingham-Studien, die alle vom NHLBI 5 finanziert wurden. In einer kürzlich erschienenen Arbeit von Ridker und Cook6 wird behauptet, dass der ACC/AHA-Algorithmus das Risiko um etwa das Zweifache überschätzt, verglichen mit drei anderen amerikanischen Populationen, die in jüngerer Zeit untersucht wurden. Dies deckt sich mit anderen Berichten, wonach das Risiko bei Westeuropäern nur etwa 50 % des Risikos beträgt, das durch die Framingham-Scoring-Population geschätzt wird.7-13 Wenn der ACC/ACC-Algorithmus das Risiko überschätzt, wird die Zahl der Personen mit niedrigerem Risiko, die für eine medikamentöse Therapie in Frage kommen, weiter erhöht. Es ist klar, dass ein zuverlässiges Instrument zur Risikobewertung für die Vereinigten Staaten benötigt wird.

Ältere Personen

Da das Risiko mit dem Alter zunimmt, wird die Zahl der Personen mit zunehmendem Alter, die für Statine in Frage kommen, progressiv ansteigen. Das Alter wird der dominierende Faktor im ACC/AHA-Algorithmus. Letztendlich wird jeder nach diesem Algorithmus für Statine in Frage kommen – die meisten Männer in ihren 60ern und mehr Frauen in ihren 70ern. Sicherlich werden nicht alle Männer und Frauen von Statinen profitieren. Solange kein besseres Mittel zur Risikobewertung entwickelt wird, wird es häufig zu unnötigen Behandlungen bei älteren Menschen kommen, die nur wenig Koronar- oder Karotis-Atherosklerose haben. Eine Lösung ist die Messung des Koronararterienkalkes (CAC). Das CAC-Scoring wird eine gezieltere Therapie für diejenigen Personen ermöglichen, die tatsächlich Koronararteriosklerose haben. Eine kürzlich erschienene Publikation zeigt den Nutzen von CAC bei der Unterscheidung zwischen denjenigen, die eine KHK erleiden werden und denjenigen, die keine KHK erleiden werden.14 Wenn CAC nicht verfügbar ist, scheint die Verwendung eines höheren 10-Jahres-Risikos nach dem AHA/ACC-Algorithmus für die Statin-Behandlung bei älteren Personen ohne klinische ASCVD sinnvoll, z. B. 15-20 %. Dieser Risikogrenzwert sollte helfen, die Überschätzung des Risikos durch den ACC/AHA-Algorithmus zu überwinden und wird mit größerer Wahrscheinlichkeit diejenigen mit signifikanter Atherosklerose identifizieren.

Personen mittleren Alters

Für diese Altersgruppe sind die ACC/AHA-Richtlinien ähnlich wie ATP III, außer dass Personen mit geringerem Risiko und niedrigerem LDL-C für eine Statintherapie in Frage kommen. Da ein Schlaganfall im mittleren Alter relativ selten ist, entspricht die Risikobewertung für ASCVD in etwa dem Risiko für KHK. Bei jeder 10-Jahres-Risikoabschätzung werden Personen mittleren Alters ein höheres Lebenszeitrisiko haben als ältere Menschen. Der Risikoalgorithmus identifiziert auch eher Personen mit subklinischer Atherosklerose, da das Alter weniger ein störender Risikofaktor ist. Um die Übervorhersage des Risikos durch den ACC/AHA-Algorithmus zu berücksichtigen, scheint ein 10-Jahres-Schwellenwert für eine Statintherapie im Bereich von 10-15% sinnvoll. Aber auch hier wäre ein CAC-Scoring, falls verfügbar, nützlich, um Personen zu finden, die eine signifikante Atherosklerose entwickeln.

Junge Erwachsene

Da RCTs in der Regel nur wenige Personen < im Alter von 40 Jahren rekrutiert haben, schweigt die ACC/AHA zu diesem Altersbereich. ATP III empfahl, alle fünf Jahre auf Lipoproteine zu testen, beginnend im Alter von 20 Jahren. Andere Risikofaktoren sollten ebenfalls bei jungen Erwachsenen gesucht werden. Risikofaktoren sind eindeutig mit der Entwicklung von Atherosklerose im Altersbereich von 20-39 Jahren assoziiert.14 Alle erhöhten Risikofaktoren verdienen eine Intervention bei jungen Erwachsenen, mindestens durch eine Lebensstilintervention. ATP III betont die Bedeutung einer frühen Intervention bei Risikofaktoren; die ACC/AHA-Richtlinien tun dies nicht. Diejenigen mit Hypercholesterinämie (d. h. LDL-C-Werte ≥ 160 mg/dL) verdienen insbesondere eine intensive Intervention einschließlich medikamentöser Therapie, wenn andere Risikofaktoren vorhanden sind. Zehn-Jahres-Risiko-Schätzungen sind in diesem Altersbereich wenig aussagekräftig; die Framingham-Studie16 hat jedoch dokumentiert, dass ein hohes Lebenszeitrisiko vorliegt, wenn die Cholesterinwerte relativ hoch sind.

Genetische Dyslipidämien

Die ACC/AHA-Leitlinien haben sich nicht zu genetischen Dyslipidämien geäußert. ATP III gab Empfehlungen zur Behandlung mehrerer atherogener Dyslipidämien, einschließlich Hypertriglyceridämien. Das Fehlen von Empfehlungen zu Dyslipidämien im ACC/AHA-Bericht erfordert, dass Ärzte auf andere Informationsquellen zurückgreifen. ATP III ist eine nützliche Quelle.

Metabolisches Syndrom

ATP III hob die Rolle des metabolischen Syndroms als Multiplex-Risikofaktor für ASCVD hervor. Diese Bedeutung wurde später von der AHA und dem NHLBI,17 und mehreren internationalen Organisationen bestätigt.18 Das Vorhandensein dieses Syndroms verdoppelt im Wesentlichen das Risiko für ASCVD und ist ein wichtiges Ziel für Lebensstil-Interventionen. Die ACC/AHA-Leitlinien scheinen das metabolische Syndrom zu vernachlässigen, da es keine klinischen Studien gibt, die es gezielt mit Medikamenten behandeln. Dennoch bleibt das metabolische Syndrom ein wichtiger kardiovaskulärer Risikofaktor, der klinische Aufmerksamkeit benötigt.

Zusammenfassung

Obwohl es Ähnlichkeiten zwischen ATP III und den ACC/AHA-Leitlinien gibt, unterscheiden sich beide grundlegend. ATP III ist die Zusammenfassung mehrerer Jahrzehnte der Forschung über den Zusammenhang von atherogenen Lipoproteinen mit ASCVD. Es basiert auf dem Konzept, dass eine Senkung der atherogenen Lipoproteine ASCVD verhindert. Die ACC/AHA-Leitlinien sind unter dem Einfluss des IOM-Paradigmas zu Statin-Behandlungsanweisungen geworden. Sie geben ein Lippenbekenntnis zur Lebensstil-Intervention ab, sind aber durch einen Mangel an RCTs zur Untermauerung der Lebensstil-Empfehlungen peinlich berührt. Sie können außerdem in Frage gestellt werden, weil sie die Risikoeinschätzung auf der Grundlage älterer Daten vornehmen, die für die aktuelle US-Bevölkerung möglicherweise nicht geeignet sind. Da die ACC/AHA-Leitlinien vollständig auf RCTs beruhen, sollten sie nicht als umfassende Cholesterin-Leitlinien betrachtet werden. Daher muss sich der Arzt, wenn er diese Richtlinien verwendet, auf eine große Portion klinisches Urteilsvermögen verlassen. ATP III ist immer noch nützlich, um das klinische Urteil des Arztes zu unterstützen.

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Klinische Themen: Dyslipidämie, Fettstoffwechsel, Nonstatine, Neue Wirkstoffe, Statine

Schlüsselwörter: Adenosintriphosphat, Atherosklerose, Cholesterin, Hydroxymethylglutaryl-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Institute of Medicine (U.S.), Lipoproteine

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