Datenbank für seltene Krankheiten
Es gibt mehrere genetische Ursachen (genetische Heterogenität) für die Spalthand-/Fußfehlbildung, was es schwierig macht, eine einzelne ursächliche Mutation zu finden, die zu dieser Erkrankung führt.
Die Spalthand-/Fußfehlbildung kann in einigen Familien autosomal-dominant, in einigen Familien autosomal-rezessiv und in anderen Familien X-chromosomal vererbt werden. SHFM tritt auch als Folge einer zufälligen (sporadischen) Mutation während der Befruchtung oder der Embryonalentwicklung auf. Wenn eine Gliedmaße betroffen ist, ist die Ursache oft eine neue Genmutation. Wenn jedoch vier Gliedmaßen betroffen sind, ist die Ursache oft eine vererbte Genmutation.
Rezessive genetische Störungen treten auf, wenn ein Individuum von jedem Elternteil ein nicht funktionierendes Gen erbt. Wenn ein Individuum ein funktionierendes und ein nicht funktionierendes Gen für die Krankheit erhält, ist die Person ein Träger für die Krankheit, zeigt aber normalerweise keine Symptome. Das Risiko für zwei Träger-Elternteile, beide das nicht-arbeitende Gen weiterzugeben und somit ein betroffenes Kind zu haben, liegt bei jeder Schwangerschaft bei 25%. Das Risiko, ein Kind zu bekommen, das wie die Eltern Träger ist, beträgt bei jeder Schwangerschaft 50%. Die Chance für ein Kind, von beiden Elternteilen funktionierende Gene zu erhalten, beträgt 25%. Das Risiko ist für Männer und Frauen gleich hoch.
Dominante genetische Störungen treten auf, wenn nur eine einzige Kopie eines nicht funktionierenden Gens notwendig ist, um eine bestimmte Krankheit zu verursachen. Das nicht funktionierende Gen kann von einem Elternteil vererbt werden oder das Ergebnis eines veränderten (mutierten) Gens im betroffenen Individuum sein. Das Risiko, das nicht funktionierende Gen von einem betroffenen Elternteil an einen Nachkommen weiterzugeben, beträgt 50 % für jede Schwangerschaft. Das Risiko ist für Männer und Frauen gleich hoch.
X-gebundene genetische Störungen sind Erkrankungen, die durch ein nicht funktionierendes Gen auf dem X-Chromosom verursacht werden und meist bei Männern auftreten. Frauen, die ein nicht funktionierendes Gen auf einem ihrer X-Chromosomen haben, sind Trägerinnen für diese Störung. Trägerinnen zeigen normalerweise keine Symptome, da Frauen zwei X-Chromosomen haben und nur eines das nicht funktionierende Gen trägt. Männer haben ein X-Chromosom, das von der Mutter vererbt wird, und wenn ein Mann ein X-Chromosom erbt, das ein nicht funktionierendes Gen enthält, wird er die Krankheit entwickeln.
Frauen, die Träger einer X-chromosomalen Störung sind, haben bei jeder Schwangerschaft eine 25-prozentige Chance, eine Träger-Tochter wie sie selbst zu bekommen, eine 25-prozentige Chance, eine Nicht-Träger-Tochter zu bekommen, eine 25-prozentige Chance, einen Sohn zu bekommen, der von der Krankheit betroffen ist, und eine 25-prozentige Chance, einen nicht betroffenen Sohn zu bekommen.
Wenn ein Mann mit einer X-chromosomalen Störung in der Lage ist, sich fortzupflanzen, wird er das nicht funktionierende Gen an alle seine Töchter weitergeben, die Trägerinnen sein werden. Ein Mann kann ein X-chromosomales Gen nicht an seine Söhne weitergeben, da Männer immer ihr Y-Chromosom anstelle ihres X-Chromosoms an ihre männlichen Nachkommen weitergeben.
SHFM kann allein (isoliert) auftreten oder Teil eines Syndroms mit Anomalien in anderen Teilen des Körpers sein. Zwölf verschiedene Typen von SHFM sind auf verschiedenen menschlichen Chromosomen kartiert worden, wobei die Forscher ständig neue Genorte (Loci) identifizieren. Zu den ersten acht Typen von SHFM gehören die Symptome der isolierten gespaltenen Hand-/Fußfehlbildung vom Typ 1, während andere Subtypen zum Typ 2 mit Defiziten an den langen Knochen gehören. SHFM1 wurde auf Chromosom 7q21 kartiert, SHFM2 auf Xq32, SHFM3 liegt auf 10q24, SHFM4 auf 3q27, SHFM5 auf 2q31, SHFM6 auf 12q13.11q13 und weitere Loci in der Region 8q21.11q22.3. Es gibt zusätzliche Typen von SHFM mit Langknochendefizienz, die auf den Chromosomen 1q42.2q43, 6q14.1 und 17p13.3 kartiert sind.
Es gibt weitere Subtypen von SHFM mit Langknochendefizienz (SHFLD), die typischerweise einem autosomal dominanten Erbgang folgen und spezifische genetische Ursachen haben. Individuen mit SHFLD haben oft Deformationen an Schien- und Wadenbein und dies wurde mit drei Loci in Verbindung gebracht. SHFLD1 wurde einer Region zugeordnet, die sich auf 1q42.4q43 erstreckt, SHFLD2 auf 6q14.1 und SHFLD3 auf eine Region in 17p13.1p13.3. Die Forscher haben die Assoziation von SHFLD3 mit dem BHLHA9-Gen in einer einzelnen Familie eingegrenzt, aber weitere Validierung ist erforderlich.
SHFM1 wurde auch mit Mutationen in den DLX5- und DLX6-Genen assoziiert, beides Mitglieder des WNt-Signalwegs, von dem bekannt ist, dass er für die Gliedmaßenentwicklung in der Embryogenese wichtig ist. Die Rolle dieser Gene bei der Verursachung von Ektrodaktylie (das Fehlen von Fingern und/oder Zehen) wurde in Knockout-Mäusen ohne DLX5- und DLX6-Gene gezeigt. Diese Mäuse zeigten signifikante Formen der Ektrodaktylie.
SHFM2 zeigt einen einzigartigen X-chromosomalen Erbgang der Ektrodaktylie, der nur in einer blutsverwandten Familie (konsanguinös) aufgezeichnet wurde. Weitere Kopplungsanalysen haben diese Assoziation auf Xp26 abgebildet, und mögliche Genkandidaten sind FGF13 und TONDU.
SHFM3 Ektrodaktylie wird in der 10q24-Region von Chromosom 10 kartiert, und die hier gefundene verantwortliche genetische Mutation ist eine Tandemduplikation. Diese Duplikation macht tatsächlich 20% der SHFM-Fälle aus. Es gibt mehrere Gene, die von der Duplikation betroffen sind: DACTYLIN (SFHM3), BTRC, POLL, FGF8 und LBX1.
SHFM4 wird durch eine Loss-of-Function-Mutation im TP63-Gen verursacht. TP63 ist nachweislich wichtig für die Gewebeschichtung (epitheliale Stratifikation). Es wird eindeutig autosomal-dominant vererbt. Bei Mäusen, denen das p63-Protein fehlt, wurden signifikante Defekte in der Entwicklung der Gliedmaßen und/oder in der Verkürzung der Gliedmaßen festgestellt.
SHFM5 tritt bei Personen auf, die Deletionen des gesamten HOXD-Clusters haben. HOX-Gene sind wichtig für die Gliedmaßenentwicklung und das richtige Wachstum. Deletionen von HOX-Genen können ursächlich für viele Wachstumsstörungen sein, einschließlich Ektrodaktylie und Monodaktylie.
SHFM6 ist ein weiterer Subtyp der Ektrodaktylie und wird durch Mutationen im 12q13-Lokus verursacht. Sie wird eindeutig durch autosomal rezessive Mutationen in den DLX5- und Wnt-Genen verursacht und wurde bisher nur in drei berichteten Familien beobachtet. Es hat sich gezeigt, dass Mutationen in den Wnt-Genen für die Entstehung von SHMF notwendig, aber nicht ausreichend sind.
SHFM7 mit mesoaxialer Polydaktylie, der Hinzufügung eines weiteren Fingers oder einer Zehe, (SHFMMP) wird nachweislich durch Mutationen im ZAK-Gen verursacht. Mesoaxiale Polydaktylie ist das Vorhandensein von mehr als 5 Ziffern ohne Daumen oder Zehe mit der damit verbundenen Verschmelzung einiger Knochen. Homozygote Missense-Mutationen und homozygote intragene Deletionen wurden bei betroffenen Patienten ebenfalls nachgewiesen
SHFM8 ist eine weitere Form der Ektrodaktylie mit leichten bis schweren Symptomen, die durch Mutationen im EPS15L1-Gen verursacht wird. Zu den berichteten Mutationen gehören Frameshift-Deletionen, Nonsense-Mutationen und andere Varianten, die zu verminderten Mengen des EPS15L1-Proteins führen. Das EPS15L1-Protein hat eine einzigartige Rolle in der Embryonalentwicklung und Neurogenese.