Rare Disease Database
Er zijn meerdere genetische oorzaken (genetische heterogeniteit) van split hand/foot malformation, waardoor het moeilijk is om één enkele mutatie aan te wijzen die tot de aandoening leidt.
Split hand/foot malformation kan in sommige families autosomaal dominant, in sommige families autosomaal recessief en in andere families X-gebonden overerven. SHFM komt ook voor als gevolg van een toevallige (sporadische) mutatie tijdens de bevruchting of de embryonale ontwikkeling. Als één ledemaat is aangedaan, is de oorzaak vaak een nieuwe genmutatie. Wanneer echter vier ledematen zijn aangedaan, is de oorzaak vaak een geërfde genmutatie.
Recessieve genetische aandoeningen treden op wanneer een individu een niet-werkend gen erft van elke ouder. Als een individu één werkend gen en één niet-werkend gen voor de ziekte krijgt, zal de persoon drager voor de ziekte zijn, maar meestal geen symptomen vertonen. Het risico voor twee ouders die drager zijn van de ziekte om allebei het niet-werkende gen door te geven en daardoor een kind met de ziekte te krijgen, is 25% bij elke zwangerschap. Het risico om een kind te krijgen dat drager is, net als de ouders, is 50% bij elke zwangerschap. De kans voor een kind om werkende genen van beide ouders te krijgen is 25%. Het risico is hetzelfde voor mannen en vrouwen.
Dominante genetische aandoeningen komen voor wanneer slechts een enkele kopie van een niet-werkend gen nodig is om een bepaalde ziekte te veroorzaken. Het niet-werkende gen kan worden geërfd van een van beide ouders of kan het resultaat zijn van een veranderd (gemuteerd) gen in het getroffen individu. Het risico van het doorgeven van het niet-werkende gen van een aangedane ouder op een nakomeling is 50% voor elke zwangerschap. Het risico is hetzelfde voor mannen en vrouwen.
X-gebonden genetische aandoeningen zijn aandoeningen die worden veroorzaakt door een niet-werkend gen op het X-chromosoom en manifesteren zich meestal bij mannen. Vrouwen die een niet-werkend gen op een van hun X-chromosomen hebben, zijn drager van die aandoening. Vrouwtjes die drager zijn, vertonen meestal geen symptomen omdat vrouwtjes twee X-chromosomen hebben en slechts één daarvan het niet-werkende gen draagt. Mannetjes hebben één X-chromosoom dat van hun moeder wordt geërfd en als een mannetje een X-chromosoom erft dat een niet-werkend gen bevat, zal hij de ziekte ontwikkelen.
Als een man met een X-gebonden aandoening zich voortplant, geeft hij het niet-werkende gen door aan al zijn dochters, die drager zullen zijn van de ziekte. Een man kan een X-gebonden gen niet doorgeven aan zijn zonen, omdat mannen altijd hun Y-chromosoom in plaats van hun X-chromosoom doorgeven aan mannelijke nakomelingen.
SHFM kan op zichzelf voorkomen (geïsoleerd) of het kan onderdeel zijn van een syndroom met afwijkingen in andere delen van het lichaam. Twaalf verschillende typen SHFM zijn in kaart gebracht op verschillende menselijke chromosomen en onderzoekers identificeren voortdurend nieuwe genlocaties (loci). De eerste acht typen SHFM omvatten de geïsoleerde gespleten hand/voet-malvormingsverschijnselen van type 1, terwijl andere subtypen type 2 zijn met tekortkomingen aan de lange beenderen. SHFM1 is in kaart gebracht op chromosoom 7q21, SHFM2 op Xq32, SHFM3 op 10q24, SHFM4 op 3q27, SHFM5 op 2q31, SHFM6 op 12q13.11q13, en andere loci in de regio 8q21.11q22.3. Er zijn nog andere typen SHFM met lange botdeficiëntie die zich bevinden op de chromosomen 1q42.2q43, 6q14.1 en 17p13.3.
Er zijn nog andere subtypen SHFM met lange botdeficiëntie (SHFLD) die meestal autosomaal dominant overerven en specifieke genetische oorzaken hebben. Personen met SHFLD hebben vaak misvormingen aan hun tibia en fibula en dit is in verband gebracht met drie loci. SHFLD1 is in kaart gebracht in een gebied dat 1q42.4q43 omspant, SHFLD2 in 6q14.1, en SHFLD3 in een gebied in 17p13.1p13.3. Onderzoekers hebben de associatie van SHFLD3 met het BHLHA9-gen in één familie beperkt, maar meer validatie is nodig.
SHFM1 is ook in verband gebracht met mutaties in de DLX5- en DLX6-genen, die beide deel uitmaken van de WNt-signaleringsroute, waarvan bekend is dat ze belangrijk is voor de ontwikkeling van ledematen tijdens de embryogenese. De rol van deze genen in het veroorzaken van ectrodactylie (de afwezigheid van vingers en/of tenen) is aangetoond in knockout-muizen zonder DLX5- en DLX6-genen. Deze muizen vertoonden aanzienlijke vormen van ectrodactylie.
SHFM2 vertoont een unieke X-gebonden overerving van ectrodactylie die slechts in één bloedverwante familie (consanguine) is waargenomen. Verdere koppelingsanalyse brengt deze associatie in kaart op Xp26, en mogelijke gen-kandidaten zijn FGF13 en TONDU.
SHFM3 ectrodactylie komt voor op de 10q24-regio van chromosoom 10, en de verantwoordelijke genetische mutatie die hier is gevonden is een tandemduplicatie. Deze verdubbeling is verantwoordelijk voor 20% van de SHFM-gevallen. Er zijn verschillende genen die door de verdubbeling worden beïnvloed: DACTYLIN (SFHM3), BTRC, POLL, FGF8, en LBX1.
SHFM4 wordt veroorzaakt door een verlies van functie-mutatie in het TP63-gen. TP63 blijkt belangrijk te zijn voor de gelaagdheid van weefsel (epitheliale gelaagdheid). Het gen vererft op een unieke autosomaal dominante manier. Muizen die geen p63-eiwit hebben, blijken aanzienlijke afwijkingen te vertonen in de ontwikkeling van ledematen en/of het korter worden van ledematen.
SHFM5 wordt gezien bij mensen met deleties van de gehele HOXD-cluster. HOX-genen zijn belangrijk voor de ontwikkeling van ledematen en een goede groei. Deleties van HOX-genen kunnen de oorzaak zijn van vele groeiafwijkingen, waaronder ectrodactylie en monodactylie.
SHFM6 is een ander subtype van ectrodactylie en wordt veroorzaakt door mutaties in de 12q13 locus. Het wordt uitsluitend veroorzaakt door autosomaal recessieve mutaties in de DLX5- en Wnt-genen, en is slechts in drie gerapporteerde families gezien. Mutaties in de Wnt-genen blijken noodzakelijk, maar niet voldoende te zijn voor het ontstaan van SHMF.
SHFM7 met mesoaxiale polydactylie, de toevoeging van een andere vinger of teen, (SHFMMP) blijkt te worden veroorzaakt door mutaties in het ZAK-gen. Mesoaxiale polydactylie is de aanwezigheid van meer dan 5 vingers, duim en teen niet meegerekend, met vergroeiing van sommige botten tot gevolg. Homozygote missense mutaties en homozygote intragene deleties zijn ook aangetoond bij getroffen patiënten
SHFM8 is een andere vorm van ectrodactylie met milde tot ernstige symptomen die wordt veroorzaakt door mutaties in het EPS15L1-gen. Enkele van de gerapporteerde mutaties zijn frameshift deleties, nonsense mutaties, en andere varianten die leiden tot verminderde hoeveelheden EPS15L1-eiwit. Het EPS15L1 eiwit heeft een unieke rol in de embryonale ontwikkeling en neurogenese.