Die medikamentöse Behandlung von Phantomschmerzen

Pharmakologische Optionen für die Behandlung dieser multifaktoriellen, neuropathischen Erkrankung, einschließlich Gabapentin, TCAs, Opioide, Ketamin, Memantin, Lidocain und Bupivacain.

Phantomschmerzen (PLP) werden als Schmerzen in dem Teil einer Gliedmaße beschrieben, der entfernt wurde. PLP tritt bei 60 bis 80 % der Patienten nach einer Amputation auf und ist durch Brennen, Kribbeln, Wärme, Schmerzen, Krämpfe, Schießen, Stechen und Einschnürungen im fehlenden Teil der Gliedmaße gekennzeichnet. Bei den meisten Amputierten tritt die PLP innerhalb einer Woche nach der Amputation auf, sie kann aber auch schubweise während des gesamten Lebens auftreten. Zu den Risikofaktoren für die Entwicklung einer PLP gehören weibliches Geschlecht, Schmerzen vor der Amputation und Depressionen. Die Erkrankung kann sich negativ auf das Wohlbefinden, die Funktionsfähigkeit, die Aktivität, die Beschäftigung und die allgemeine Lebensqualität des Patienten auswirken.1-4

Die Ätiologie und Pathophysiologie der PLP sind nicht gut verstanden, aber es wird angenommen, dass die Erkrankung multifaktoriell ist und sowohl das periphere als auch das zentrale Nervensystem betrifft.2,5 Diese vorgeschlagene Pathophysiologie hat dazu geführt, dass die PLP mit Medikamenten behandelt wird, die üblicherweise bei neuropathischen Schmerzen eingesetzt werden, wie z. B. Antidepressiva, Opioide, Antikonvulsiva, N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptorantagonisten und Anästhetika. Es gibt jedoch nur unzureichende Belege für pharmakologische Interventionen, die PLP nach einer Amputation wirksam reduzieren.1-5 Darüber hinaus gibt es keine spezifischen Richtlinien für das Management von PLP; das US Department of Veterans Affairs und das Department of Defense haben jedoch Richtlinien zur Rehabilitation nach Amputation der unteren Gliedmaßen herausgegeben, die einen Abschnitt zum Schmerzmanagement enthalten. Anstatt eine bestimmte Methode der Schmerzbekämpfung zu unterstützen, empfehlen die Leitlinien einen multimodalen Ansatz, der sowohl pharmakologische als auch nicht-pharmakologische Therapien umfasst.3

Angesichts der Tatsache, dass die meisten Amputationen in den USA aufgrund von Gefäßerkrankungen durchgeführt werden,1,3 ist es wichtig, dass die Anbieter von Gesundheitsdienstleistungen die verschiedenen Behandlungsmöglichkeiten für PLP und deren Wirksamkeit kennen. Es ist auch erwähnenswert, dass nicht-pharmakologische Maßnahmen bei der Behandlung von Phantomschmerzen untersucht wurden, einschließlich transkutaner elektrischer Nervenstimulation (TENS), Spiegeltherapie, Tiefenhirnstimulation, Akupunktur, Entspannung und Biofeedback.3-5 In dieser Übersichtsarbeit werden wir uns jedoch auf die zahlreichen pharmakologischen Therapien konzentrieren, die bei der Behandlung von Phantomschmerzen eingesetzt werden.

Antikonvulsiva: Gabapentin

Die Wirksamkeit des Antikonvulsivums Gabapentin bei der Behandlung von PLP wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Crossover-Studie mit 19 Patienten untersucht. Die Probanden erhielten während einer Gabapentin-Phase täglich bis zu 2400 mg Gabapentin.6 Der primäre Endpunkt war die Schmerzintensitätsdifferenz (PID) im Vergleich zum Ausgangswert am Ende jeder Behandlung. Obwohl die mittlere ± SD PID in der Gabapentin-Gruppe in Woche 6 signifikant größer war (3,2 ± 2,1 versus 1,6 ± 0,7), gab es keine Auswirkungen auf die Aktivitäten des täglichen Lebens. Die Teilnehmer berichteten über wenige unerwünschte Ereignisse, wie Schwindel, Kopfschmerzen, Übelkeit und Somnolenz. Somnolenz trat im Gabapentin-Arm häufiger auf als im Placebo-Arm, aber die Ergebnisse waren statistisch nicht signifikant.7

In einer weiteren placebokontrollierten, doppelblinden Crossover-Studie, an der 24 Patienten teilnahmen und die 5 Wochen dauerte, wurde kein Unterschied in der Schmerzintensität (primärer Endpunkt) zwischen Placebo und der Behandlung mit bis zu 3600 mg Gabapentin festgestellt (mittlere numerische Ratingskala ± SD: 3,60 ± 2,67 versus 3,43 ± 2,54). Mehr als die Hälfte der Teilnehmer berichtete über eine signifikante Schmerzreduktion während der Gabapentin-Phase, verglichen mit etwa einem Fünftel, die über eine signifikante Schmerzreduktion während der Placebo-Phase berichteten (P < 0,05).8 Eine separate Studie (n = 41) fand keine Reduktion der Inzidenz oder Intensität von Schmerzen nach Amputation zwischen Placebo und Patienten, die mit 2400 mg Gabapentin (titriert) in den ersten 30 Tagen nach der Operation behandelt wurden. Primäre Ergebnisgrößen waren die Häufigkeit und Intensität von Phantomschmerzen am Ende der 30-tägigen Behandlungsperiode und nach 6 Monaten. Die Inzidenz von Phantomschmerzen betrug 55% versus 52,6% (Risikodifferenz 2,4%; 95% CI-28,9 bis 33,7%; P = 0,88; 30 Tage) bzw. 58,8% versus 50% (Risikodifferenz 8,8%; 95% CI-23,3 bis 40,9%; P = 0,59; 6 Monate) für Gabapentin versus Placebo. Die medianen Intensitäten der PLP waren zwischen den Gruppen nach 30 Tagen und 6 Monaten ähnlich und reichten von 0,5 bis 1,5 auf einer numerischen Bewertungsskala. Außerdem gab es keine signifikanten Unterschiede im Opioidverbrauch zwischen den Gruppen. Zu den Nebenwirkungen gehörten Übelkeit, Müdigkeit und Ataxie.9

Die meisten Studien, in denen Gabapentin untersucht wurde, sind durch die geringe Stichprobengröße und die kurze Studiendauer begrenzt; diese Punkte, zusammen mit den gemischten Ergebnissen, machen es schwierig, definitive Schlussfolgerungen über die Wirksamkeit dieses Medikaments bei der Behandlung von Phantomschmerzen zu ziehen.1 Andere Antikonvulsiva wie Carbamazepin, Oxcarbazepin und Pregabalin können eine Rolle bei der Behandlung von PLP spielen; es gibt jedoch nur begrenzte Beweise für ihre Verwendung.5

NMDA-Rezeptor-Antagonisten: Ketamin und Memantin

In einer doppelblinden Crossover-Studie mit 11 Patienten mit PLP wurde Ketamin in einer Bolusdosis von 0,1 mg/kg/5 min infundiert, gefolgt von einer Infusion von 7 ug/kg/min. Es zeigte sich, dass das Medikament die Druckschmerzschwelle bei allen Patienten signifikant erhöhte.10 Es sind weitere Studien erforderlich, um die Wirksamkeit von Ketamin bei PLP zu belegen; daher sollte es in Anbetracht seiner potenziell signifikanten unerwünschten Wirkungen, wie Delirium, Halluzinationen, Zystitis, kardiovaskuläre Effekte und Diplopie, mit Vorsicht eingesetzt werden. Das Risiko ketamininduzierter unerwünschter Wirkungen bei PLP kann durch die höhere Dosierung, die im Vergleich zu niedrigeren Dosierungen bei anderen Erkrankungen erforderlich ist, verstärkt werden.11

Memantin wurde ebenfalls bei PLP untersucht und lieferte gemischte Ergebnisse. In einem Fallbericht über zwei Patienten mit schwerer PLP, die refraktär gegenüber Opioiden, Antidepressiva und Gabapentin war, führte die Einführung von Memantin in einer täglichen Dosis von 20 mg zu einer deutlichen Reduzierung der PLP. Beide Patienten wurden von den Opioiden entwöhnt und hatten in der Nachbeobachtungszeit keine signifikanten Schmerzbeschwerden.12 Zu den Einschränkungen der Studie gehörte, dass die Kausalität nicht nachgewiesen werden konnte und dass Memantine gleichzeitig mit anderen begleitenden Medikamenten (d. h. NSAIDs, Gabapentin und Antidepressiva) verabreicht wurde. Im Gegensatz dazu hatte Memantin 30 mg täglich keinen Effekt auf die chronische PLP in einer placebokontrollierten Crossover-Studie mit acht Patienten. Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Intensitätsbewertung der PLP. Zu den Nebenwirkungen gehörten in diesem Fall Kopfschmerzen, Übelkeit und Schwindel, wobei kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungen bestand.13 Auch hier waren die Schlussfolgerungen durch die kleine Stichprobe und das Studiendesign, die widersprüchliche Evidenz und die potenziell schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen für den Einsatz von NMDA-Rezeptor-Antagonisten bei Phantomschmerzen begrenzt.

Antidepressiva: TCAs und SNRIs

Tricyclische Antidepressiva (TCAs) werden häufig off-label zur Behandlung neuropathischer Schmerzen verschrieben.14 Eine randomisierte, kontrollierte Studie mit Amitriptylin, das bis zu 125 mg/Tag titriert und sechs Wochen lang an 39 Teilnehmern verabreicht wurde, fand keinen signifikanten Unterschied in der durchschnittlichen PLP-Intensität im Vergleich zu Placebo, Benztropinmesylat. In Woche 6 betrug die durchschnittliche PLP-Intensität 3,1 für beide Arme auf einer numerischen Bewertungsskala von 0-10. Zu den häufigen Nebenwirkungen gehörten Mundtrockenheit, Schläfrigkeit, Verstopfung und Schwindel, wobei die Mundtrockenheit bei Amitriptylin signifikant und schwerwiegend war.15

Im Gegensatz dazu zeigte eine kontrollierte Studie mit Amputierten, die mit Tramadol (n = 33), Placebo (n = 31) und Amitriptylin (n = 30, titriert bis zu 75 mg täglich) behandelt wurden, eine signifikante Wirksamkeit von Amitriptylin bei der Reduzierung der Phantomschmerzintensität. Nach der anfänglichen Titrationsphase betrug die Anzahl der Patienten, die eine Abnahme der visuellen Analogskala (VAS) des Phantomschmerzes um mindestens 10 mm im Vergleich zum Ausgangswert hatten, 25, 22 bzw. 2 in der Amitriptylin-, Tramadol- und Placebogruppe. Nach der Titrationsphase wurden Non-Responder auf ein alternatives Analgetikum umgestellt. Als Non-Responder aus der Tramadol-Gruppe (n = 11) auf die Amitriptylin-Gruppe umgestellt wurden, sanken die Phantom-Scores bei 8 von 11 Patienten am Ende des Monats auf 0. Zu den häufigen Nebenwirkungen in der Amitriptylin-Gruppe gehörten Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Verstopfung und Übelkeit.16 Die widersprüchlichen Ergebnisse dieser Studien, die geringe Stichprobengröße und das negative Sicherheitsprofil von TCAs könnten ihren Einsatz bei Phantomschmerzen einschränken.

Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs) haben ihre Wirksamkeit bei der Behandlung verschiedener chronischer Schmerzzustände gezeigt. In einer Fallserie von vier Patienten mit PLP reduzierte Duloxetin 30 mg täglich die Schmerzintensität, gemessen mittels VAS. In drei Fällen verringerte sich die Schmerzintensität um ≥5 Punkte auf der VAS über einen Zeitraum von ≥ 1 Monat und um 3 Punkte bei einem Patienten 15 Tage nach Beginn der Duloxetin-Behandlung, der später nicht mehr weiter beobachtet werden konnte.17 In ähnlicher Weise führte in einer Fallserie von drei Patienten mit PLP die Behandlung mit Milnacipran (in einer Dosierung von 25 bis 75 mg täglich über einen unterschiedlichen Zeitraum) zu einer Verringerung der Schmerzintensität, wobei die Schmerzwerte schließlich auf ≤ 1 auf der VAS sanken.18 Duloxetin und Milnacipran können aufgrund geringerer Nebenwirkungen gegenüber TCAs bei PLP bevorzugt werden. Die geringe methodische Qualität der Fallserien impliziert jedoch, dass keine klinischen Entscheidungen allein auf Basis dieser Studienergebnisse getroffen werden können.

Opioide

Mehrere Studien haben die Wirksamkeit von Opioiden bei der Behandlung von Phantomschmerzen gezeigt. In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie im Crossover-Design mit 12 Patienten führte die Behandlung mit erweitertem oralem Morphin in Dosen von 70 bis 300 mg täglich zu einer reduzierten Intensität des PLP. Während der Morphinphase wurden 42 % der Patienten als Responder klassifiziert und zeigten eine PLP-Reduktion von mehr als 50 % im Vergleich zur Placebophase, in der nur ein Patient eine PLP-Reduktion von mehr als 50 % zeigte (8 %; t(11) = 2,60, P < 0,05).19

In einer weiteren, doppelblinden, placebokontrollierten Crossover-Studie (n = 60), in der Morphin (mittlere Dosis 112 mg) mit Mexiletin (mittlere Dosis 933 mg) bei Patienten mit Postamputationsschmerzen von sechs Monaten oder länger verglichen wurde, führte Morphin, nicht aber Mexiletin, zu einer Abnahme der Schmerzintensität. Die mittlere prozentuale Schmerzlinderung während der Behandlung mit Placebo, Mexiletin und Morphin betrug 19 %, 30 % bzw. 53 % (P < 0,0001, Morphin vs. Placebo und Mexiletin), und die Behandlung mit Morphin führte in der Post-hoc-Analyse zu niedrigeren Schmerz-Scores im Vergleich zu Placebo und Mexiletin (P = 0,0003). Allerdings war Morphin mit einer höheren Rate an Nebenwirkungen (d.h. Verstopfung, Schläfrigkeit und Übelkeit) und keiner Verbesserung der funktionellen Aktivität im Vergleich zu den Mexiletin- und Placebogruppen verbunden. Stumpf- und Phantomschmerzen wurden nicht getrennt analysiert; daher konnte eine unterschiedliche analgetische Reaktion von Stumpf- und Phantomschmerzen auf Morphin oder Mexiletin in der Studie möglicherweise nicht erkannt werden.20 Obwohl Opioide bei PLP-Patienten eine Analgesie bewirken, kann ihr langfristiger Einsatz durch das hohe Risiko von Nebenwirkungen, Toleranz und psychologischer Abhängigkeit eingeschränkt sein.

Anästhetika: Lidocain und Bupivacain

Die Wirksamkeit von Anästhetika wie Lidocain und Bupivacain bei PLP wurde ebenfalls untersucht.21,22 In einer Studie wurden 32 Teilnehmer auf eine von sechs möglichen Kombinationen von intravenösem Placebo, Lidocain und Morphin randomisiert. Drei Tage lang erhielten die Teilnehmer eine von drei Lösungen (Bolusdosis von 1 mg/kg Lidocain, 0,05 mg/kg Morphin oder 10 mg Diphenhydramin) über 2 Minuten, gefolgt von einer Infusion (4 mg/kg Lidocain, 0,2 mg/kg Morphin oder 40 mg Diphenhydramin) über 40 Minuten. Die maximale Infusionsdosis betrug 400 mg Lidocain und 25 mg Morphin, und das Intervall zwischen den Infusionen betrug mindestens 24 Stunden, um Verschleppungseffekte zu minimieren. Morphin reduzierte Stumpf- und Phantomschmerzen signifikant im Vergleich zu Placebo. Lidocain verringerte jedoch den Stumpfschmerz (P < 0,01), aber nicht den Phantomschmerz. Die selbstberichtete Schmerzlinderung des Stumpfes auf der 0-100 VAS war signifikant größer für Lidocain im Vergleich zu Placebo, 32,8 ± 33,6 versus 8,2 ± 15,9. Die selbstberichtete Linderung von Stumpf- und Phantomschmerzen war signifikant größer für Morphin im Vergleich zu Placebo, 44,8 ± 35,4 versus 8,2 ± 15,9 bzw. 47,9 ± 38,2 versus 3,2 ± 10,1.21

Eine randomisierte, doppelblinde Crossover-Studie, die die Wirksamkeit kontralateraler Injektionen von Bupivacain untersuchte, zeigte eine vielversprechende analgetische Wirkung auf PLP. Bei acht Amputierten der unteren Extremitäten mit PLP in den letzten sechs Monaten wurden abwechselnd an jedem Punkt 1-mL-Injektionen von Bupivacain 0,25 % oder 0,9 %iger Kochsalzlösung verabreicht, wobei 72 Stunden zwischen den Injektionen lagen. Sechzig Minuten nach der Injektion war der Phantomschmerz der Gliedmaßen bei den mit Bupivacain behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo signifikant reduziert, mit einer mittleren (SD) Intensität der PLP von 2,6 (1,2) für die Bupivacain-Behandlung gegenüber 6,1 (1,6) für Placebo, auf 0 – 10 VAS.22 Die kleine Stichprobengröße und die kurze Nachbeobachtungszeit dieser Studien rechtfertigen weitere Untersuchungen, um den Einsatz von Anästhetika bei Phantomschmerzen zu validieren.

Schlussfolgerung

Die Behandlung von PLP ist komplex und die Pathophysiologie der Erkrankung ist nicht gut verstanden. Pharmakologische Therapien, die bisher untersucht wurden, haben ihre Grenzen, einschließlich inkonsistenter Schmerzlinderung, unerträglicher und besorgniserregender Nebenwirkungen und fehlender Verbesserung der täglichen Funktion, um die Kosten bei vielen Patienten zu rechtfertigen. Zusätzlich sind die meisten Studien durch kleine Stichprobengrößen, heterogene Populationen, methodisch minderwertiges Design, kurze Nachbeobachtungszeit und widersprüchliche Ergebnisse eingeschränkt.

Bei Medikamentenklassen wie Opioiden, die ein bedenkliches Sicherheitsprofil aufweisen, sollte eine Abwägung von Nutzen und Risiken erfolgen. Die gewählte medikamentöse Therapie sollte individualisiert sein, und ein multimodaler Ansatz, der pharmakologische und nicht-pharmakologische Optionen kombiniert, bleibt ein Standard der Versorgung bei PLP. Das Fehlen klinischer Leitlinien für die Behandlung der PLP erschwert die Priorisierung von Erstlinienbehandlungen, z. B. nicht-pharmakologische Behandlungen gegenüber pharmakologischen Optionen. Allerdings können nicht-pharmakologische Optionen, insbesondere TENS, virtuelle Realität und Spiegeltherapie, die vielversprechende Ergebnisse gezeigt haben, einen Vorteil gegenüber ihren pharmakologischen Gegenstücken haben.23 Kontrollierte Studien mit größeren Stichprobengrößen und längerer Nachbeobachtung sind erforderlich, um die effektivsten pharmakologischen Therapien für Phantomschmerzen zu bestimmen.