Gestão da Dor de Membro Fantasma com Medicamento

Opções farmacológicas para o tratamento desta condição multifactorial, neuropática, incluindo gabapentina, TCAs, opiáceos, cetamina, memantina, lidocaína, e bupivacaína.

Dor de membro fantasma (PLP) é descrita como dor presente na parte de um membro que foi removida. Atingindo 60 a 80% dos pacientes após a amputação, a PLP é caracterizada por queimadura, formigueiro, calor, dor, cãibras, tiroteio, agudo, apunhalamento, e constrição na porção em falta do membro. A maioria dos amputados experimenta o início da PLP dentro de uma semana após a amputação, mas esta pode apresentar-se intermitentemente ao longo da vida. Os factores de risco para o desenvolvimento de PLP incluem sexo feminino, dor pré-amputação, e depressão. A condição pode afectar negativamente o bem-estar, funcionamento, actividade, emprego e qualidade de vida global de um paciente.1-4

A etiologia e fisiopatologia das PLP não são bem compreendidas, mas pensa-se que a condição é multifactorial e envolve tanto o sistema nervoso periférico como o sistema nervoso central.2,5 Esta fisiopatologia proposta levou ao tratamento da PLP com os medicamentos comummente utilizados para dor neuropática, tais como antidepressivos, opióides, anticonvulsivos, antagonistas dos receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), e anestésicos. No entanto, não existem provas suficientes de intervenções farmacológicas que reduzam efectivamente as PLP após a amputação.1-5 Além disso, não existem directrizes específicas para a gestão das PLP; no entanto, o Departamento de Assuntos de Veteranos e o Departamento de Defesa dos EUA emitiram directrizes sobre a reabilitação da amputação dos membros inferiores que incluem um segmento sobre a gestão da dor. Em vez de apoiar um método de controlo da dor sobre outro, as directrizes recomendam uma abordagem multimodal envolvendo terapias farmacológicas e não farmacológicas.3

Dado que a maioria das amputações nos Estados Unidos são realizadas devido a doenças vasculares,1,3 é importante que os prestadores de cuidados de saúde tomem conhecimento de várias opções de tratamento para as PLP e a sua eficácia. Vale também a pena salientar que foram estudadas medidas não-farmacológicas na gestão da dor de membros fantasmas, incluindo a estimulação eléctrica transcutânea dos nervos (TENS), terapia de espelho, estimulação cerebral profunda, acupunctura, relaxamento e biofeedback.3-5 Nesta revisão, no entanto, vamos concentrar-nos nas numerosas terapias farmacológicas utilizadas na gestão da dor de membros fantasmas.

Anticonvulsivantes: Gabapentina

A eficácia do gabapentina anticonvulsivo no tratamento de PLP foi estudada num estudo cruzado duplo-cego, controlado por placebo, constituído por 19 pacientes. Os sujeitos receberam até 2400 mg de gabapentina diariamente durante uma fase de gabapentina.6 O ponto final primário foi a diferença de intensidade da dor (PID) em relação à linha de base no final de cada tratamento. Embora a média ± SD PID fosse significativamente maior no grupo da gabapentina (3,2 ± 2,1 versus 1,6 ± 0,7) durante a Semana 6, não houve impacto nas actividades da vida diária. Os participantes relataram poucos eventos adversos, tais como tonturas, dores de cabeça, náuseas, e sonolência. A sonolência ocorreu mais frequentemente no braço da gabapentina em comparação com o braço do placebo, mas os resultados não foram estatisticamente significativos.7

Um outro ensaio cruzado controlado por placebo, duplo-cego, envolvendo 24 pacientes e com duração de 5 semanas, não encontrou diferença na intensidade da dor (resultado primário) entre placebo e tratamento com até 3600 mg de gabapentina, escala de classificação numérica média ± SD (3,60 ± 2,67 versus 3,43 ± 2,54). Mais de metade dos participantes referiu uma diminuição significativa da dor durante a fase de gabapentina em comparação com cerca de um quinto que referiu uma diminuição significativa da dor durante a fase de placebo (P < 0,05).8 Um estudo separado (n = 41) não encontrou qualquer redução na incidência ou intensidade da dor pós-amputação entre placebo e pacientes tratados com 2400 mg de gabapentina (titulado) nos primeiros 30 dias pós-cirurgia. As medidas de resultados primários incluíram as taxas e intensidades de dor fantasma no final do período de tratamento de 30 dias e após 6 meses. A incidência de dor fantasma foi de 55% versus 52,6% (diferença de risco, 2,4%; 95% CI-28,9 a 33,7%; P = 0,88; 30 dias) e 58,8% versus 50% (diferença de risco 8,8%; 95% CI-23,3 a 40,9%; P = 0,59; 6 meses), para a gabapentina versus placebo, respectivamente. As intensidades medianas de PLP foram semelhantes entre grupos a 30 dias e 6 meses, variando de 0,5 a 1,5 numa escala de classificação numérica. Além disso, não houve diferenças significativas no consumo de opiáceos entre os grupos. Os efeitos secundários incluíram náuseas, fadiga e ataxia.9

A maioria dos estudos que avaliam gabapentina são limitados pelo tamanho reduzido da amostra e curta duração do estudo; estes pontos, juntamente com resultados mistos, tornam difícil tirar conclusões definitivas relativamente à eficácia deste medicamento para o tratamento de membros fantasmas.1 Outros anticonvulsivos, tais como carbamazepina, oxcarbazepina e pregabalina podem ter um papel na gestão de PLP; contudo, há poucas provas disponíveis que sustentem a sua utilização.5

NMDA Antagonistas do Receptor: Cetamina e Memantine

Num estudo duplo-cego, cruzado, avaliando 11 pacientes com PLP, a cetamina foi infundida com uma dose em bolus de 0,1 mg/kg/5 min seguida por uma infusão de 7 ug/kg/min. Foi demonstrado que a medicação aumenta significativamente os limiares de dor sob pressão em todos os pacientes.10 São necessários mais estudos para estabelecer a eficácia da cetamina em PLP; por conseguinte, deve ser utilizada com cautela, tendo em conta os seus efeitos adversos potencialmente significativos, tais como delírio, alucinações, cistite, efeitos cardiovasculares, e diplopia. O risco de efeitos adversos induzidos pela cetamina na PLP pode ser amplificado pela dose mais elevada necessária em comparação com a dose mais baixa para outras condições.11

Memantine também foi investigada na PLP, produzindo resultados mistos. Num relatório de caso envolvendo dois pacientes com PLP grave que era refratária a opiáceos, antidepressivos e gabapentina, o início da memantina numa dose diária de 20 mg resultou numa redução acentuada da PLP. Ambos os pacientes foram desmamados de opióides e não tiveram queixas significativas de dor no período de seguimento.12 As limitações do estudo incluíam que a causalidade não podia ser estabelecida e que a memantina era administrada concomitantemente com outros medicamentos adjuvantes (ou seja, AINEs, gabapentina, e antidepressivos). Em contraste, a memantina 30 mg diários não teve qualquer efeito sobre a PLP crónica num ensaio cruzado controlado por placebo, incluindo oito pacientes. Não houve diferenças significativas na classificação de intensidade da PLP. Os efeitos secundários, neste caso, incluíram dores de cabeça, náuseas e vertigens, sem diferença significativa entre tratamentos.13 Mais uma vez, as conclusões foram limitadas pela pequena amostra e desenhos de estudo, provas contraditórias, e efeitos adversos potencialmente graves para a utilização de antagonistas dos receptores de NMDA para dor de membros fantasmas.

Antidepressivos: TCAs e SNRIs

Antidepressivos tricíclicos (TCAs) são normalmente prescritos fora do rótulo para tratar a dor neuropática.14 Um estudo randomizado controlado de amitriptilina titulada até 125 mg/dia dado durante seis semanas em 39 participantes não encontrou diferença significativa na intensidade média da PLP quando comparada com placebo, mesilato de benztropina. Na Semana 6, a intensidade média de PLP foi de 3,1 para ambos os braços, numa escala de classificação numérica de 0-10. Os efeitos secundários comuns incluíam boca seca, sonolência, obstipação e tonturas, sendo a boca seca significativa e grave com amitriptilina.15

Em contraste, um ensaio controlado de amputados tratados com tramadol (n = 33), placebo (n = 31), e amitriptilina (n = 30, titulada até 75 mg diários) revelou uma eficácia significativa da amitriptilina na redução da intensidade da dor fantasma. Após a fase inicial de titulação, o número de pacientes que tiveram uma diminuição de pelo menos 10 mm na escala analógica visual da dor fantasma (EVA) em comparação com a linha de base foi de 25, 22, e 2 para os grupos amitriptilina, tramadol, e placebo, respectivamente. Após a fase de titulação, os não respondentes foram trocados para receberem um analgésico alternativo. Quando os não-respondedores do grupo do tramadol (n = 11) foram trocados para o grupo da amitriptilina, 8 dos 11 pacientes tiveram escores fantasma diminuídos para 0 no final de um mês. Os efeitos secundários comuns no grupo da amitriptilina incluíam cansaço, dores de cabeça, tonturas, obstipação e náuseas.16 Os resultados contraditórios destes ensaios, tamanho reduzido da amostra, e o perfil de segurança negativo dos TCAs podem limitar a sua utilização em dores de membros fantasmas.

Inibidores de recaptação de serotonina-norepinefrina (SNRIs) têm demonstrado eficácia no tratamento de várias condições de dor crónica. Numa série de casos de quatro pacientes com PLP, a duloxetina 30 mg reduziu diariamente a intensidade da dor medida pela EVA. Em três casos, a intensidade da dor diminuiu em ≥5 pontos na EVA durante ≥ 1 mês, e em 3 pontos num doente 15 dias após o início da duloxetina, que mais tarde se perdeu para o seguimento.17 Da mesma forma, numa série de casos de três doentes com PLP, o tratamento com milnacipran (doseado a 25 a 75 mg diários para durações variáveis) resultou na redução da gravidade da dor, com os escores de dor acabaram por diminuir para ≤ 1 na EVA.18 A duloxetina e o milnacipran podem ser preferidos em relação aos TCAs para PLP devido a menos efeitos secundários. Contudo, a baixa qualidade metodológica das séries de casos implica que nenhuma decisão clínica pode ser tomada apenas com base nestes resultados de estudo.

Opioides

Estudos múltiplos mostraram a eficácia dos opiáceos no tratamento da dor de membros fantasmas. Num estudo duplo-cego, controlado por placebo, de concepção cruzada envolvendo 12 pacientes, o tratamento com morfina oral prolongada em doses de 70 a 300 mg diários resultou na redução da intensidade da PLP. Durante a fase de morfina, 42% dos pacientes foram classificados como respondedores e mostraram uma redução da PLP superior a 50% em comparação com a fase de placebo, onde apenas um paciente mostrou uma redução da PLP superior a 50% (8%; t(11) = 2,60, P < 0,05).19

Em outro ensaio cruzado, duplo-cego, controlado por placebo (n = 60) comparando morfina (dose média 112 mg) com mexiletina (dose média 933 mg) em doentes com dores pós-autorização de seis meses ou mais, a morfina, mas não mexiletina, levou a uma diminuição da intensidade da dor. A percentagem média de alívio da dor durante o tratamento com placebo, mexiletina, e morfina foi de 19%, 30%, e 53%, respectivamente (P < 0,0001, morfina vs. placebo e mexiletina), e o tratamento com morfina proporcionou escores de dor mais baixos em comparação com placebo e mexiletina (P = 0,0003) durante a análise post hoc. No entanto, a morfina foi associada a taxas mais elevadas de efeitos secundários (isto é, obstipação, sonolência e náuseas), e nenhuma melhoria na actividade funcional em comparação com os grupos mexiletina e placebo. O coto e as dores fantasma não foram analisados separadamente; por conseguinte, uma resposta analgésica diferencial do coto e das dores fantasma à morfina ou mexiletina pode não ter sido detectada pelo estudo.20 Embora os opiáceos forneçam analgesia em pacientes com PLP, a sua utilização a longo prazo pode ser limitada pelo elevado risco de efeitos secundários, tolerância e dependência psicológica.

Anestésicos: Lidocaína e Bupivacaína

A eficácia de anestésicos como lidocaína e bupivacaína para PLP também foi investigada.21,22 Num estudo, 32 participantes foram randomizados para uma das seis combinações possíveis de placebo intravenoso, lidocaína, e morfina. Durante três dias os participantes receberam uma das três soluções (dose em bolus de 1 mg/kg de lidocaína, 0,05 mg/kg de morfina, ou 10 mg de difenidramina) durante 2 minutos, seguida de uma infusão (4 mg/kg de lidocaína, 0,2 mg/kg de morfina, ou 40 mg de difenidramina) durante 40 minutos. A dose máxima de infusão foi de 400 mg de lidocaína e 25 mg de morfina, e o intervalo entre as infusões foi de pelo menos 24 horas para minimizar os efeitos de transporte. A morfina reduziu significativamente o coto e as dores fantasmas em comparação com o placebo. Contudo, a lidocaína reduziu o coto (P < 0,01), mas não a dor fantasma. O alívio da dor do cepo auto-referido em 0-100 VAS, foi significativamente maior para lidocaína em comparação com placebo, 32,8 ± 33,6 versus 8,2 ± 15,9, respectivamente. O alívio auto-reportado do coto e da dor fantasma foi significativamente maior para a morfina em comparação com placebo, 44,8 ± 35,4 versus 8,2 ± 15,9, e 47,9 ± 38,2 versus 3,2 ± 10,1, respectivamente.21

Um estudo cruzado aleatório e duplo-cego avaliando a eficácia das injecções contralaterais de bupivacaína mostrou um efeito analgésico promissor na PLP. Foram administradas injecções de 1 ml de bupivacaína 0,25% ou 0,9% de soro fisiológico alternadamente em cada ponto com 72 horas entre injecções, em oito amputados de membros inferiores com PLP nos últimos seis meses. Sessenta minutos após a injecção, a dor do membro fantasma foi significativamente reduzida em doentes tratados com bupivacaína em comparação com placebo, com a intensidade média (DP) de PLP de 2,6 (1,2) para o tratamento com bupivacaína versus 6,1 (1,6) para placebo, em 0 – 10 VAS.22 O tamanho reduzido da amostra e o curto período de seguimento destes estudos justificam mais investigações para validar o uso de anestésicos na dor de membros fantasmas.

Conclusão

A gestão da PLP é complexa e a fisiopatologia da doença não é bem compreendida. As terapias farmacológicas que têm sido estudadas até agora têm limitações, incluindo o alívio inconsistente da dor, intolerável e relativo aos efeitos adversos, e a falta de melhoria das funções diárias para justificar as despesas em muitos pacientes. Além disso, a maioria dos estudos são limitados pelo tamanho reduzido da amostra, populações heterogéneas, desenho metodológico de baixa qualidade, seguimento curto, e resultados contraditórios.

Para classes de medicamentos como os opiáceos, que têm em conta o perfil de segurança, deve ser considerado o equilíbrio de benefícios e riscos. O regime de medicamentos escolhido deve ser individualizado, e uma abordagem multimodal que combine opções farmacológicas e não farmacológicas continua a ser um padrão de cuidados para as PLP. A falta de directrizes clínicas na gestão de PLP torna difícil dar prioridade a tratamentos de primeira linha, tais como tratamentos não-farmacológicos versus opções farmacológicas. Contudo, as opções não farmacológicas, especialmente TENS, realidade virtual, e terapia de espelho, que mostraram resultados promissores, podem ter uma vantagem sobre as suas contrapartidas farmacológicas.23 São necessários estudos controlados com amostras maiores e um acompanhamento mais longo para determinar as terapias farmacológicas mais eficazes para a dor de membros fantasma.