Análisis de los títulos de sarampión-paperas-rubéola (SPR) de los pacientes recuperados de COVID-19
DISCUSIÓN
Encontramos que los títulos de parotiditis elevados (134 a 300 AU/ml) de las vacunas SPR II sólo se encontraron en sujetos con casos de COVID-19 asintomáticos y funcionalmente inmunes. Los sujetos con casos moderados y graves de COVID-19 tenían todos valores de títulos de parotiditis bajos (por debajo de 75 AU/ml). Las correlaciones inversas significativas que observamos en el grupo MMR II entre los títulos de parotiditis y la gravedad, así como entre los títulos de parotiditis y las puntuaciones de los síntomas, indican que existe una asociación entre los títulos de parotiditis y la COVID-19. Esta correlación inversa significativa existió en todas las edades. En cambio, no se identificaron asociaciones similares para los títulos de sarampión o rubéola. Investigaciones anteriores habían sugerido una posible relación entre el COVID-19 y el sarampión o la rubéola, además de las paperas, basándose en la homología de la secuencia de cada uno con el SARS-CoV-2 (13). Nuestros hallazgos, sin embargo, han puesto más énfasis en las paperas.
No hubo correlaciones significativas en el grupo MMR II entre la edad y las puntuaciones de gravedad o de síntomas, ni tampoco entre la edad y los valores de los títulos. Los niveles de gravedad de COVID-19 estaban representados en todas las edades, eliminando la posibilidad de que las correlaciones inversas que observamos entre los títulos de paperas y la gravedad estuvieran confundidas por las edades de los sujetos del estudio o por factores asociados a la edad, como la prevalencia de comorbilidades. Por ejemplo, tres sujetos del grupo MMR II con casos graves tenían entre 28 y 33 años de edad y mostraban títulos bajos de parotiditis que iban de 0 a 31,9 AU/ml, mientras que otros tres sujetos del grupo MMR II que tenían entre 38 y 41 años de edad eran funcionalmente inmunes, con títulos de parotiditis que iban de 120 a 300 AU/ml. Estas observaciones indican que algunos sujetos de mayor edad del grupo de la triple vírica II conservaban concentraciones elevadas de anticuerpos de las vacunas de la triple vírica II que se les administraron de niños o que algunos pueden haber recibido refuerzos de la triple vírica II de adultos. Las vacunas de refuerzo de la triple vírica II suelen administrarse a personas que entran en el ejército o a mujeres en edad fértil. Una limitación de nuestro estudio fue que el proceso no aleatorio de selección de los solicitantes empleado para garantizar una amplia variedad de niveles de gravedad en un amplio rango de edad tenía el potencial de introducir sesgos.
Aunque nuestro estudio no mostró ninguna correlación entre los títulos de rubéola o de sarampión y la gravedad de la COVID-19, si alguna parte de los anticuerpos de sarampión o rubéola protege contra la COVID-19, las pruebas de seropositividad de los títulos de sarampión o rubéola pueden no medir esas isoformas de anticuerpos. Por lo tanto, aunque nuestro estudio proporcionó pruebas claras que relacionan la seropositividad a las paperas con la gravedad de la COVID-19, no descartamos la posibilidad de que existan vínculos entre la seropositividad al sarampión o a la rubéola que aún no han sido identificados.
Tomados en conjunto, nuestro hallazgo de que los 14 años es la edad media en la que los títulos de paperas caen por debajo de 134 AU/ml y nuestro hallazgo de que los títulos de paperas por encima de este valor (en el grupo MMR II) se asociaron exclusivamente con individuos funcionalmente inmunes y asintomáticos sugieren que la edad de 14 años sería el punto de pivote después del cual una mayor disminución de los títulos de paperas se asociaría con un fuerte aumento del riesgo relacionado con la edad de un resultado positivo en la prueba COVID-19 o de tener un caso sintomático. Los datos de los CDC que hemos revisado indican, en efecto, que la edad de 14 años es el punto de inflexión en el que tanto la incidencia de casos positivos a COVID-19 como el riesgo de muerte comienzan a aumentar bruscamente. Reconocemos que el fuerte aumento de la incidencia de casos a la edad de 14 años también puede estar influenciado por otros factores; sin embargo, esta asociación añade más apoyo a la hipótesis de que la inmunidad inducida por la triple vírica II puede ser un factor importante en la protección de los niños vacunados hasta la edad de 14 años frente a la COVID-19, además de proteger a los adultos mayores con títulos adecuados de parotiditis.
En los Estados Unidos, ha habido un 65% más de casos de COVID-19 diagnosticados en bebés menores de 12 meses que en niños de 2 años. El aumento del número de casos en lactantes menores de 12 meses también podría estar relacionado con una asociación entre la triple vírica II y la COVID-19 porque los lactantes no reciben su primera vacuna triple vírica II hasta los 12 o 15 meses de edad. Los lactantes que están protegidos podrían estarlo por los anticuerpos de la triple vírica adquiridos por vía transplacentaria hasta los 6 meses de edad (14). Un estudio realizado en China corroboró las asociaciones relacionadas con la edad en los niños. Mientras que los niños de 1 a 15 años que dieron positivo en la prueba COVID-19 eran asintomáticos entre el 3,1% y el 6,5% de las veces, los lactantes de menos de 1 año de edad en China eran asintomáticos sólo el 1,9% de las veces. Además, los niños de ese estudio chino con edades comprendidas entre 1 y 15 años tuvieron enfermedad crítica por COVID-19 no más del 0,7% de las veces, mientras que los menores de 1 año tuvieron enfermedad crítica el 1,9% de las veces (15).
La falta de correlación entre los títulos de parotiditis y las puntuaciones de gravedad o de síntomas en el grupo de comparación no significa que la triple vírica II sea la única fuente de anticuerpos que pueda conferir protección frente a COVID-19. Es posible que la vacuna triple vírica original, otras vacunas combinadas, las vacunas monovalentes anteriores y las infecciones previas por sarampión, paperas y/o rubéola también puedan conferir algún nivel de protección frente a la COVID-19. Sin embargo, estas asociaciones pueden ser imposibles de detectar únicamente mediante pruebas de títulos, ya que las personas mayores con anticuerpos contra las paperas, el sarampión o la rubéola adquiridos de forma natural suelen tener valores de títulos elevados para los anticuerpos medidos, que pueden no ser los mismos relevantes para la protección frente a COVID-19. Estos títulos elevados suelen ser indicativos de anticuerpos adquiridos de forma natural, no de los procedentes de la vacunación (16). Todos los títulos se correlacionaron de forma significativa y positiva con la edad en el grupo de comparación, lo que indica que los sujetos de mayor edad tenían más probabilidades de tener anticuerpos procedentes de infecciones naturales y no de vacunaciones.
Dado que la presencia de títulos elevados de parotiditis no indicaba un nivel de protección frente a COVID-19 en aquellos que no habían recibido la vacuna triple vírica II, si se administra la triple vírica II en un ensayo para evaluar la posible protección frente a COVID-19, debería administrarse independientemente del título de parotiditis o de la seropositividad a otros títulos de la triple vírica, especialmente en los adultos de mayor edad. Dada la importancia de nuestros hallazgos relacionados con los títulos de parotiditis, también es importante destacar que, aunque la mayoría de las vacunas triple vírica del mundo utilizan las mismas cepas de sarampión y rubéola que la triple vírica II de Merck, otros fabricantes de triple vírica han utilizado al menos 10 cepas de parotiditis diferentes en las últimas décadas (17). Además de la Jeryl Lynn, las cepas de parotiditis más comunes que se utilizan actualmente en las vacunas fabricadas fuera de los Estados Unidos son la RIT 4385, la Urabe y la l-Zagreb.
A pesar de que muchos adultos mayores tienen una alta seropositividad a la triple vírica por los anticuerpos adquiridos de forma natural, los anticuerpos subyacentes que pueden proteger contra la COVID-19 pueden haber disminuido más allá de los niveles de protección. Además, hay varias cepas de parotiditis de tipo salvaje en circulación (18) y, en caso de que la cepa de parotiditis Jeryl Lynn de la vacuna triple vírica II resulte protectora frente a COVID-19, esto no significa que todas las cepas de parotiditis sean protectoras. Las infecciones naturales que produjeron títulos elevados y duraderos habrían sido a menudo bastante graves y ampliamente sistémicas, causando varias rondas de maduración de afinidad. Este nivel de maduración por afinidad, que conduce a una población mucho más reducida de antígenos fuertemente reconocidos, es diferente de la replicación breve y limitada que proporcionan las vacunas para generar inmunidad adaptativa. Los métodos de prueba avanzados, como el VirScan, podrían proporcionar información más definitiva (19).
Aunque las asociaciones que hemos observado entre la triple vírica II y el COVID-19 no demuestran causalidad, las asociaciones significativas prestan más apoyo a la teoría de que la vacuna triple vírica II puede proporcionar una inmunidad protectora cruzada a largo plazo contra el COVID-19. Un posible factor de esta protección es la homología de secuencia entre los virus de la parotiditis y el sarampión y las proteínas de fusión del SARS-CoV-2 y/o la homología de secuencia de aminoácidos del 29% entre los dominios del virus de la rubéola y la Macro (ADP-ribosa-1-fosfatasa) del SARS-CoV-2 (13). Esto puede proporcionar un objetivo de memoria para la inmunidad adaptativa que conduce a una rápida, pero relativamente débil, regulación proinflamatoria o supresora/reguladora de citoquinas. Esto puede modular la actividad inmunitaria innata temprana y la actividad de las células T invariantes y comenzar a preparar las células B de memoria para la producción de anticuerpos. Es probable que la inmunidad inducida por una infección clínica grave de rubéola proporcione un conjunto de células T de memoria de larga duración que podría reactivarse años después de la infección. Las células de memoria inducidas por la vacuna también parecen tener una duración relativamente larga en el organismo, a menudo 7 años o más, y se ha documentado que la memoria de la vacuna contra la viruela dura al menos 88 años (20).
Hay otras formas en las que la vacuna MMR II puede funcionar contra el COVID-19. Las vacunas vivas atenuadas inducen formas de inmunidad innata entrenada no específica que pueden actuar contra el COVID-19. El término «inmunidad innata entrenada» se basa en las observaciones realizadas en diferentes modelos de infección y vacunación que describen un aumento de la resistencia a la reinfección independiente de la reactivación de los linfocitos de memoria, lo que da lugar a la hipótesis de que el sistema inmunitario innato «recuerda» las infecciones anteriores mediante la reprogramación epigenética celular (21). Los estudios sobre la inmunidad innata entrenada relacionada con Mycobacterium bovis BCG han descubierto que un fenotipo inmunológico de células T heterólogas puede durar de 3 meses a 1 año y que la protección heteróloga contra la infección puede durar hasta 5 años (22, 23). Además, informes recientes han propuesto efectos transgeneracionales relacionados con la memoria inmunitaria innata (24, 25). Incluso teniendo esto en cuenta, la inmunidad innata entrenada se considera generalmente reversible y de menor duración que la memoria inmunitaria adaptativa específica de antígeno (26).
La reactivación de las células T se produce cuando se produce una unión de afinidad débil a moderada en el contexto adecuado del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) y se potencia cuando se desencadena la activación local de las células NK (u otras células productoras de interferón) en el tejido diana de la infección (27). Creemos que el modelo epifenoménico, que implica que los genes del CMH diferencialmente surtidos gobiernan la respuesta, no es tan probable como el modelo biológicamente impulsado de la reactivación cruzada de bajo nivel de las células de memoria combinada con la inmunidad innata entrenada. Esto se debe a la distribución de los individuos resistentes en la población. Sobre la base de la distribución de los genes, el surtido de alelos del MHC de clase I y II en la población estadounidense no sigue la división de la población observada aquí (28, 29).
Una respuesta inmunitaria innata adecuada y entrenada debido a la exposición a vacunas vivas anteriores, como la triple vírica II, que mejore los síntomas de la COVID-19, también proporciona una explicación atractiva y potencial, ya que el éxito del SARS-CoV-2 se atribuye en gran medida a su capacidad para evadir los mecanismos de eliminación inmunitaria innata antivírica tempranos y para exagerar las respuestas inmunitarias innatas en las últimas fases de la infección, lo que conduce a la tormenta de citoquinas, un componente clave del síndrome de dificultad respiratoria aguda relacionado con la COVID-19 (30, 31). Se sabe que el SARS-CoV2 suprime la producción de interferón, evade la citotoxicidad mediada por células asesinas naturales y sobreestimula el inflamasoma NLRP3, todos los cuales son mecanismos inmunitarios innatos antivirales esenciales que también se han implicado en el mecanismo de la inmunidad innata entrenada (26). La exposición a fuertes antígenos de vacunas bacterianas o virales también parece inducir eventos de reprogramación metabólica que modifican la actividad de las enzimas y el empaquetamiento de las histonas para mejorar la respuesta a otros desafíos utilizando redes de señalización inflamatoria y de activación inmunológica similares (32). En consecuencia, se están llevando a cabo ensayos clínicos para determinar si la MMR II puede inducir células supresoras derivadas de los mieloides inmunotolerantes que inhiban la sepsis, el síntoma más grave que pone en peligro la vida de la infección por COVID-19 (33).
Si se demuestra que la MMR II es eficaz contra la COVID-19 a corto o largo plazo, la gestión preclínica y postclínica de las infecciones por COVID-19 se verá ciertamente afectada. La asociación entre la triple vírica II y la COVID-19 también puede justificar que se tenga en cuenta durante el desarrollo y las pruebas de las vacunas monovalentes contra la COVID-19, ya que puede ser necesario tener en cuenta el estado inmunitario previo del paciente, incluidas las vacunas anteriores, a la hora de evaluar la prevención de la enfermedad (34). Entre las sugerencias para futuras investigaciones se encuentran los ensayos clínicos controlados y aleatorizados de la triple vírica II, las investigaciones de los anticuerpos antipaperas para evaluar los posibles efectos contra el SARS-CoV-2, la utilización de una muestra de mayor tamaño y el empleo de tipos de análisis de datos más predictivos para establecer una relación causal entre los distintos niveles de inmunidad ofrecidos por la triple vírica II y la gravedad de los síntomas de la COVID-19.