Análise dos Títulos de Pacientes Recuperados de Sarampo-Carpeira-Rubéola (MMR) COVID-19
DISCUSSÃO
Nós descobrimos que os títulos elevados de papeira (134 a 300 AU/ml) das vacinas MMR II só foram encontrados em indivíduos com casos de COVID-19 assintomáticos e funcionalmente imunes. Os indivíduos com casos moderados e graves de COVID-19 tinham todos valores baixos de título de papeira (abaixo de 75 AU/ml). As correlações inversas significativas que observámos no grupo MMR II entre os títulos de papeira e a gravidade, bem como entre os títulos de papeira e os escores de sintomas, indicam que existe uma associação entre os títulos de papeira e a COVID-19. Esta correlação inversa significativa existia em todas as idades. Em contraste, associações semelhantes não foram identificadas para os títulos de sarampo ou rubéola. Pesquisas anteriores tinham sugerido uma possível relação entre COVID-19 e sarampo ou rubéola, para além da papeira, com base na homologia sequencial de cada uma com SRA-CoV-2 (13). Os nossos resultados, contudo, deram mais ênfase à papeira.
Não houve correlações significativas no grupo MMR II entre idade e gravidade ou escores de sintomas, nem houve correlações significativas entre idade e valores de titulação. Os níveis de severidade COVID-19 foram representados em todas as idades, eliminando a possibilidade de as correlações inversas que observámos entre os títulos de papeira e severidade serem confundidas pelas idades dos sujeitos do estudo ou por factores associados à idade, tais como a prevalência de comorbilidades. Por exemplo, três sujeitos no grupo MMR II com casos graves tinham 28 a 33 anos de idade e apresentavam baixos títulos de papeira variando entre 0 e 31,9 AU/ml, enquanto três outros sujeitos no grupo MMR II que tinham 38 a 41 anos de idade eram funcionalmente imunes, com títulos de papeira variando entre 120 a 300 AU/ml. Estas observações indicam que alguns sujeitos mais velhos no grupo MMR II retiveram elevadas concentrações de anticorpos das vacinas MMR II que lhes foram dadas quando crianças ou que alguns podem ter recebido reforços MMR II quando adultos. Os impulsionadores do MMR II são frequentemente dados a pessoas que entram para o exército, ou a mulheres em idade fértil. Uma das limitações do nosso estudo foi que o processo de selecção de candidatos não governamental empregados para assegurar uma ampla variedade de níveis de severidade numa ampla faixa etária tinha o potencial de introduzir preconceitos.
Embora o nosso estudo não tenha mostrado qualquer correlação entre os títulos de rubéola ou sarampo e a severidade da COVID-19, se alguma porção de anticorpos contra o sarampo ou rubéola protege contra a COVID-19, os testes de seropositividade do sarampo ou do título de rubéola podem não medir essas isoformas de anticorpos. Assim, embora o nosso estudo tenha fornecido provas claras ligando a seropositividade da papeira à gravidade da COVID-19, não descartamos a possibilidade de existirem ligações entre o sarampo ou a seropositividade da rubéola que ainda não tenham sido identificadas.
Junto, a nossa descoberta de que 14 anos é a idade média em que os títulos de papeira caem abaixo de 134 AU/ml e a nossa descoberta de que os títulos de papeira acima deste valor (no grupo MMR II) estavam exclusivamente associados a indivíduos funcionalmente imunes e assintomáticos sugere que a idade de 14 anos seria o ponto pivô após o qual um declínio adicional dos títulos de papeira estaria associado a um aumento acentuado do risco relacionado com a idade do resultado de um teste COVID-19-positivo ou com um caso sintomático. Os dados do CDC que analisámos indicavam de facto que a idade de 14 anos é o ponto pivot em que tanto a incidência de casos COVID-19 positivos como o risco de morte começam a aumentar acentuadamente. Reconhecemos que o aumento acentuado da incidência de casos aos 14 anos de idade pode também ser influenciado por outros factores; contudo, esta associação acrescenta mais apoio à hipótese de que a imunidade induzida pelo MMR II pode ser um factor significativo na protecção de crianças vacinadas até aos 14 anos de idade contra a COVID-19, para além de proteger adultos mais velhos com títulos adequados de papeira.
Nos Estados Unidos, houve 65% mais casos de COVID-19 diagnosticados em bebés com menos de 12 meses de idade do que em crianças com 2 anos de idade. O aumento do número de casos em bebés com menos de 12 meses de idade pode também estar relacionado com uma associação entre MMR II e COVID-19 porque os bebés não recebem a sua primeira vacinação MMR II até aos 12 a 15 meses de idade. Os bebés protegidos podem ser protegidos por anticorpos MMR adquiridos transplacentalmente com duração até aos 6 meses de idade (14). Um estudo realizado na China apoiou ainda mais associações relacionadas com a idade em crianças. Enquanto as crianças COVID-19-positivas com idades compreendidas entre 1 e 15 anos eram assintomáticas 3,1% a 6,5% do tempo, os bebés com menos de 1 ano de idade na China eram assintomáticos apenas 1,9% do tempo. Além disso, as crianças naquele estudo chinês que tinham entre 1 a 15 anos de idade tinham doença crítica da COVID-19 não mais de 0,7% do tempo, enquanto que as crianças com menos de 1 ano de idade tinham doença crítica 1,9% do tempo (15).
A falta de correlação entre os títulos de papeira e os escores de gravidade ou sintomas no grupo de comparação não significa que o MMR II seja a única fonte de anticorpos que pode conferir protecção contra a COVID-19. É possível que a vacina MMR original, outras vacinas combinadas, vacinas monovalentes anteriores, e infecções anteriores com sarampo, papeira, e/ou rubéola também possam conferir algum nível de protecção contra a COVID-19. Tais associações, contudo, podem ser impossíveis de detectar apenas através de testes de titulação, uma vez que as pessoas mais velhas com anticorpos contra a papeira, sarampo, ou rubéola adquiridos naturalmente têm geralmente valores de titulação elevados para os anticorpos medidos, que podem não ser os mesmos relevantes para a protecção contra a COVID-19. Tais títulos elevados são mais frequentemente indicativos de anticorpos naturalmente adquiridos, não os de vacinações (16). Todos os títulos significativa e positivamente correlacionados com a idade no grupo de comparação, indicando que os indivíduos mais velhos eram mais propensos a ter anticorpos de infecções naturais e não de vacinações.
Desde que a presença de altos títulos de papeira não indicou um nível de protecção contra a COVID-19 naqueles que não tiveram a vacina MMR II, se MMR II for dado num ensaio para avaliar a possível protecção contra a COVID-19, deve ser dado independentemente do título de papeira ou outra seropositividade do título de MMR, particularmente em adultos mais velhos. Dada a importância das nossas descobertas relacionadas com os títulos de papeira, é também importante salientar que, embora a maioria das vacinas de MMR em todo o mundo utilizem as mesmas estirpes de sarampo e rubéola que o MMR II da Merck, pelo menos 10 estirpes diferentes de papeira foram utilizadas nas últimas décadas por outros fabricantes de MMR (17). Além de Jeryl Lynn, as estirpes mais comuns de papeira actualmente em uso nas vacinas fabricadas fora dos Estados Unidos são RIT 4385, Urabe, e l-Zagreb.
Embora muitos adultos mais velhos tenham uma seropositividade elevada de anticorpos naturalmente adquiridos, os anticorpos subjacentes que podem proteger contra a COVID-19 podem ter diminuído para além dos níveis de protecção. Além disso, há várias estirpes diferentes de papeira de tipo selvagem em circulação (18) e, se a estirpe de papeira Jeryl Lynn na vacina MMR II for encontrada como protectora contra a COVID-19, isto não significa que todas as estirpes de papeira seriam protectoras. As infecções naturais que produziam títulos altos e duradouros teriam muitas vezes sido bastante graves e largamente sistémicas, causando várias rondas de maturação por afinidade. Este nível de maturação por afinidade, levando a uma população muito mais reduzida de antigénios fortemente reconhecidos, é diferente da breve e limitada replicação que as vacinas proporcionam na geração de imunidade adaptativa. Métodos de teste avançados, tais como o VirScan, poderiam possivelmente fornecer informações mais definitivas (19).
Embora as associações que temos observado entre o MMR II e a COVID-19 não provem ser a causa, as associações significativas dão mais apoio à teoria de que a vacina MMR II pode fornecer imunidade a longo prazo, de protecção cruzada contra a COVID-19. Um possível factor nesta protecção é a homologia da sequência entre os vírus da papeira e do sarampo e as proteínas de fusão do SRA-CoV-2 e/ou a homologia da sequência de 29% de aminoácidos entre o vírus da rubéola e os domínios da Macro (ADP-ribose-1-fosfatase) do SRA-CoV-2 (13). Isto pode fornecer um alvo de memória para a imunidade adaptativa que leva a uma rápida, mas relativamente fraca, upregulação proinflamatória ou supressora/reguladora de citocinas. Isto pode então modular a actividade imunitária inata precoce e a actividade invariante das células T e começar a preparar células B de memória para a produção de anticorpos. É provável que a imunidade induzida por infecção clínica grave com rubéola proporcionaria uma reserva de memória de células T de longa duração que poderia ser reactivada anos após a infecção. As células de memória induzidas pela vacina também parecem ter uma duração relativamente longa no corpo, frequentemente 7 anos ou mais, com a memória da vacina contra a varíola documentada para durar pelo menos 88 anos (20).
Existem outras formas nas quais a vacina MMR II pode funcionar contra a COVID-19. As vacinas vivas atenuadas induzem formas de imunidade inata não específicas treinadas que podem actuar contra a COVID-19. O termo “imunidade inata treinada” é baseado em observações feitas em diferentes modelos de infecção e vacinação descrevendo uma maior resistência à reinfecção independente da reactivação linfocitária de memória, resultando na hipótese de que o sistema imunitário inato “se lembra” de infecções anteriores através da reprogramação epigenética celular (21). Estudos de imunidade inata treinados relacionados com Mycobacterium bovis BCG descobriram que um fenótipo imunológico heterólogo de células T pode durar de 3 meses a 1 ano e que a protecção heteróloga contra infecções pode durar até 5 anos (22, 23). Além disso, relatórios recentes propuseram efeitos transgeracionais relacionados com a memória imunológica inata (24, 25). Mesmo tendo isto em mente, a imunidade inata treinada é geralmente considerada reversível e de vida mais curta do que a memória imunitária adaptativa específica de antigénios (26).
Reactivação celular T ocorre quando a ligação de afinidade fraca a moderada ocorre no contexto apropriado do complexo de histocompatibilidade principal (MHC) e é reforçada quando a activação local de células NK (ou outras células produtoras de interferão) no tecido alvo da infecção é desencadeada (27). Acreditamos que o modelo epifenomenal, envolvendo genes MHC diferenciados que regem a resposta, não é tão provável como o modelo biológico de activação cruzada de baixo nível de células de memória combinada com imunidade inata treinada. Isto deve-se à distribuição dos indivíduos na população que são resistentes. Numa base de distribuição genética, a variedade de alelos MHC classe I e II na população dos EUA não segue a divisão da população aqui observada (28, 29).
Uma resposta imunitária inata apropriada e treinada devido à exposição a vacinas vivas anteriores, tais como MMR II, melhorando os sintomas da COVID-19, também fornece uma explicação atractiva e potencial porque o sucesso da SRA-CoV-2 é largamente atribuído à sua capacidade de escapar aos mecanismos de depuração imunitária inata, antivírica e de exagerar as respostas imunitárias inatas nas fases finais da infecção que conduzem à tempestade de citocinas, um componente chave da síndrome da angústia respiratória aguda relacionada com a COVID-19 (30, 31). Sabe-se que o SRA-CoV2 suprime a produção de interferão, evita a citotoxicidade natural mediada por células assassinas, e estimula excessivamente o inflammasoma NLRP3, todos eles mecanismos imunitários antivirais inatos essenciais que também foram implicados no mecanismo da imunidade inata treinada (26). A exposição a antigénios fortes de vacinas bacterianas ou virais também parece induzir eventos de reprogramação metabólica que modificam a actividade enzimática e o acondicionamento do histone para melhorar a resposta a outros desafios utilizando redes semelhantes de sinalização inflamatória e de activação imunitária (32). Consequentemente, estão a ser realizados ensaios clínicos para determinar se o MMR II pode induzir células supressoras imuno-tolerantes de mielóide que inibem a sepsis, o sintoma mais grave de infecção por COVID-19 com risco de vida (33).
Se o MMR II for comprovadamente eficaz contra a COVID-19 a curto ou longo prazo, a gestão pré-clínica e pós-clínica das infecções por COVID-19 será certamente afectada. A associação entre o MMR II e a COVID-19 pode também merecer consideração durante o desenvolvimento e teste de vacinas monovalentes COVID-19, uma vez que o estado imunitário anterior do paciente, incluindo as vacinas prévias, pode precisar de ser considerado ao avaliar a prevenção da doença (34). Sugestões para mais investigação incluem ensaios clínicos controlados aleatórios de MMR II, investigações de anticorpos anti-chope para avaliar efeitos potenciais contra a SRA-CoV-2, a utilização de um tamanho de amostra maior, e o emprego de tipos mais preditivos de análise de dados para estabelecer uma ligação causal entre vários níveis de imunidade oferecidos pelo MMR II e a gravidade dos sintomas da COVID-19.