Base de datos de enfermedades raras
Existen múltiples causas genéticas (heterogeneidad genética) de la malformación de la mano/pie partido, lo que dificulta la identificación de una única mutación causante de la enfermedad.
La malformación de la mano/pie partido puede heredarse con un patrón autosómico dominante en algunas familias, autosómico recesivo en otras y ligado al cromosoma X en otras. La SHFM también se produce como resultado de una mutación aleatoria (esporádica) durante la fecundación o el desarrollo embrionario. Cuando una extremidad está afectada, la causa suele ser una nueva mutación genética. Sin embargo, cuando se ven afectadas las cuatro extremidades, la causa suele ser una mutación genética heredada.
Los trastornos genéticos recesivos se producen cuando un individuo hereda un gen que no funciona de cada uno de sus padres. Si un individuo recibe un gen que funciona y otro que no funciona para la enfermedad, la persona será portadora de la enfermedad, pero normalmente no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen no funcional y, por tanto, tengan un hijo afectado es del 25% en cada embarazo. El riesgo de tener un hijo portador, como los padres, es del 50% en cada embarazo. La posibilidad de que un niño reciba genes activos de ambos padres es del 25%. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
Los trastornos genéticos dominantes se producen cuando sólo es necesaria una copia de un gen no funcional para causar una enfermedad concreta. El gen defectuoso puede heredarse de cualquiera de los padres o puede ser el resultado de un gen modificado (mutado) en el individuo afectado. El riesgo de transmitir el gen defectuoso de un progenitor afectado a su descendencia es del 50% en cada embarazo. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
Los trastornos genéticos ligados al cromosoma X son condiciones causadas por un gen no funcional en el cromosoma X y se manifiestan principalmente en los hombres. Las mujeres que tienen un gen que no funciona en uno de sus cromosomas X son portadoras de ese trastorno. Las mujeres portadoras no suelen mostrar síntomas porque tienen dos cromosomas X y sólo uno es portador del gen defectuoso. Los varones tienen un cromosoma X que se hereda de su madre y si un varón hereda un cromosoma X que contiene un gen que no funciona, desarrollará la enfermedad.
Las mujeres portadoras de un trastorno ligado al cromosoma X tienen un 25% de probabilidades de tener una hija portadora como ellas, un 25% de probabilidades de tener una hija no portadora, un 25% de probabilidades de tener un hijo varón afectado por la enfermedad y un 25% de probabilidades de tener un hijo varón no afectado.
Si un varón con un trastorno ligado al cromosoma X es capaz de reproducirse, transmitirá el gen no funcional a todas sus hijas, que serán portadoras. Un varón no puede transmitir un gen ligado al cromosoma X a sus hijos porque los varones siempre transmiten su cromosoma Y en lugar de su cromosoma X a la descendencia masculina.
El SHFM puede ocurrir por sí mismo (aislado) o puede formar parte de un síndrome con anomalías en otras partes del cuerpo. Se han identificado doce tipos diferentes de SHFM en distintos cromosomas humanos y los investigadores identifican continuamente nuevas localizaciones genéticas (loci). Los primeros ocho tipos de SHFM incluyen los síntomas de la malformación aislada de manos/pies del tipo 1, mientras que otros subtipos son del tipo 2 con deficiencias en los huesos largos. El SHFM1 se ha mapeado en el cromosoma 7q21, el SHFM2 en el Xq32, el SHFM3 en el 10q24, el SHFM4 en el 3q27, el SHFM5 en el 2q31, el SHFM6 en el 12q13.11q13, y otros loci en la región 8q21.11q22.3. Hay otros tipos de SHFM con deficiencia de huesos largos que se asignan a los cromosomas 1q42.2q43, 6q14.1 y 17p13.3.
Hay otros subtipos de SHFM con deficiencia de huesos largos (SHFLD) que suelen seguir una herencia autosómica dominante y tienen causas genéticas específicas. Los individuos con SHFLD suelen tener deformidades en la tibia y el peroné y esto se ha asociado a tres loci. El SHFLD1 se ha asignado a una región que abarca 1q42.4q43, el SHFLD2 a 6q14.1 y el SHFLD3 a una región en 17p13.1p13.3. Los investigadores han reducido la asociación de SHFLD3 al gen BHLHA9 en una sola familia, pero se requiere más validación.
SHFM1 también se ha asociado con mutaciones en los genes DLX5 y DLX6, ambos miembros de la vía de señalización WNt, que se sabe que es importante para el desarrollo de las extremidades en la embriogénesis. El papel de estos genes en la ectrodactilia (la ausencia de dedos de las manos y/o de los pies) se ha demostrado en ratones knockout sin los genes DLX5 y DLX6. Estos ratones presentaban formas significativas de ectrodactilia.
SHFM2 muestra una herencia única ligada al cromosoma X de ectrodactilia que sólo se ha registrado en una familia relacionada por sangre (consanguínea). Un análisis de vinculación adicional mapeó esta asociación a Xp26, y los posibles genes candidatos son FGF13 y TONDU.
La ectrodactilia de SHFM3 se mapea en la región 10q24 del cromosoma 10, y la mutación genética responsable encontrada aquí es una duplicación en tándem. Esta duplicación representa el 20% de los casos de SHFM. Hay varios genes afectados por la duplicación: DACTYLIN (SFHM3), BTRC, POLL, FGF8 y LBX1.
El SHFM4 está causado por una mutación de pérdida de función en el gen TP63. Se ha demostrado que TP63 es importante en la estratificación de los tejidos (estratificación epitelial). Se hereda de forma exclusiva de manera autosómica dominante. Se ha demostrado que los ratones que carecen de la proteína p63 tienen defectos significativos en el desarrollo adecuado de las extremidades y/o en el acortamiento de las mismas.
SHFM5 se observa en individuos que tienen deleciones de todo el grupo HOXD. Los genes HOX son importantes para el desarrollo de las extremidades y el crecimiento adecuado. Las deleciones de los genes HOX pueden ser causantes de muchas aberraciones del crecimiento, incluyendo la ectrodactilia y la monodactilia.
SHFM6 es otro subtipo de ectrodactilia y está causado por mutaciones en el locus 12q13. Está causada únicamente por mutaciones autosómicas recesivas en los genes DLX5 y Wnt, y sólo se ha observado en tres familias. Se ha demostrado que las mutaciones en los genes Wnt son necesarias, pero no suficientes, para producir la SHMF.
SHFM7 con polidactilia mesoaxial, la adición de otro dedo de la mano o del pie, (SHFMMP) ha demostrado estar causada por mutaciones en el gen ZAK. La polidactilia mesoaxial es la presencia de más de 5 dígitos sin incluir el pulgar o el dedo del pie con la fusión asociada de algunos huesos. También se han mostrado mutaciones homocigóticas de sentido erróneo y deleciones homocigóticas intragénicas en pacientes afectados
SHFM8 es otra forma de ectrodactilia con síntomas de leves a graves que está causada por mutaciones en el gen EPS15L1. Algunas de las mutaciones registradas incluyen supresiones de cambio de marco, mutaciones sin sentido y otras variantes que conducen a la disminución de las cantidades de la proteína EPS15L1. La proteína EPS15L1 tiene un papel único en el desarrollo embrionario y la neurogénesis.