Benicar HCT

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

Olmesartán Medoxomil

La angiotensina II se forma a partir de la angiotensina I en una reaccióncatalizada por la enzima convertidora de angiotensina (ECA, cininasa II). La angiotensina II es el principal agente presor del sistema renina-angiotensina, con efectos que incluyen la vasoconstricción, la estimulación de la síntesis y la liberación de aldosterona, la estimulación cardíaca y la reabsorción renal de sodio. El olmesartán bloquea los efectos vasoconstrictores de la angiotensina II mediante el bloqueo selectivo de la unión de la angiotensina II al receptor AT1 en el músculo liso vascular. Su acción es, por tanto, independiente de las vías de síntesis de la angiotensina II.

También se encuentra un receptor AT2 en muchos tejidos, pero no se sabe que este receptor esté asociado a la homeostasis cardiovascular. El olmesartán tiene una afinidad más de 12.500 veces mayor por el receptor AT2 que por el receptor AT2.

El bloqueo del receptor de la angiotensina II inhibe la retroalimentación reguladora negativa de la angiotensina II sobre la secreción de renina, pero el aumento resultante de la actividad de la renina plasmática y los niveles de angiotensina II circulante no superan el efecto del olmesartán sobre la presión arterial.

Hidroclorotiazida

La hidroclorotiazida es un diurético tiazídico. Las tiazidas afectan a los mecanismos tubulares renales de reabsorción de electrolitos, aumentando directamente la excreción de sodio y cloro en cantidades aproximadamente equivalentes. Indirectamente, la acción diurética de la hidroclorotiazida reduce el volumen plasmático, con el consiguiente aumento de la actividad de la renina plasmática, el aumento de la secreción de indosterona, el aumento de la pérdida de potasio en la orina y la disminución del potasio en el suero. El vínculo renina-aldosterona está mediado por la angiotensina II, por lo que la administración de un antagonista del receptor de la angiotensina II tiende a invertir la pérdida de potasio asociada a estos diuréticos. El mecanismo del efecto antihipertensivo de las tiazidas no se conoce del todo.

Farmacodinámica

Olmesartán Medoxomil

Dosisiciones de 2,5 a 40 mg de olmesartán medoxomil inhiben los efectospresores de la infusión de angiotensina I. La duración del efecto inhibidor estuvo relacionada con la dosis, con dosis de olmesartán medoxomilo > 40 mg que dan > un 90% de inhibición a las 24 horas.

Las concentraciones plasmáticas de angiotensina I y angiotensina II y la actividad de la renina plasmática (ARP) aumentan tras la administración única y repetida de olmesartán medoxomilo a sujetos sanos y pacientes hipertensos.La administración repetida de hasta 80 mg de olmesartán medoxomilo tuvo una influencia mínima sobre los niveles de aldosterona y ningún efecto sobre el potasio sérico.

Hidroclorotiazida

Después de la administración oral de hidroclorotiazida, la diuresis comienza en 2 horas, alcanza su punto máximo en unas 4 horas y dura entre 6 y 12 horas.

Interacciones con otros medicamentos

Hidroclorotiazida

Alcohol, barbitúricos o narcóticos: Puede producirse una potenciación de la hipotensión ortostática.

Relajantes musculares esqueléticos, no despolarizantes (por ejemplo, tubocurarina): Puede producirse un aumento de la respuesta al relajante muscular.

Glucósidos digitálicos: La hipopotasemia o hipomagnesemia inducida por tiazidas puede predisponer a la toxicidad de la digoxina.

Farmacocinética

Absorción

Olmesartán: Olmesartán medoxomil se bioactiva completamente por hidrólisis de ésteres a olmesartán durante la absorción desde el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad absoluta del olmesartán es de aproximadamente el 26%. Tras la administración oral, la concentración plasmática máxima (Cmáx) de olmesartán se alcanza al cabo de 1 a 2 horas. Los alimentos no afectan a la biodisponibilidad de olmesartán.

Olmesartán muestra una farmacocinética lineal tras dosis orales únicas de hasta 320 mg y dosis orales múltiples de hasta 80 mg. Los niveles en estado estable de olmesartán se alcanzan en un plazo de 3 a 5 días y no se produce acumulación en el plasma con una dosis diaria.

Hidroclorotiazida: La biodisponibilidad absoluta estimada de hidroclorotiazida tras la administración oral es de aproximadamente el 70%.Las concentraciones plasmáticas máximas de hidroclorotiazida (Cmáx) se alcanzan entre 2 y 5 horas después de la administración oral. No existe un efecto clínicamente significativo de la alimentación sobre la biodisponibilidad de la hidroclorotiazida.

La farmacocinética de la hidroclorotiazida es proporcional a la dosis en el intervalo de 12,5 a 75 mg.

Distribución

Olmesartán: El volumen de distribución de olmesartán es de aproximadamente 17 L. El olmesartán está altamente unido a las proteínas plasmáticas (99%) y no penetra en los glóbulos rojos. La unión a proteínas es constante a concentraciones de olmesartán en plasma muy por encima del rango alcanzado con las dosis recomendadas.

En ratas, olmesartán cruzó la barrera hematoencefálica de forma deficiente, si es que lo hizo. Olmesartán atravesó la barrera placentaria en ratas y se distribuyó al feto. El olmesartán se distribuyó a la leche en niveles bajos en las ratas.

Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida se une a la albúmina (40 a 70%) y se distribuye en los eritrocitos. Tras la administración oral, las concentraciones plasmáticas de hidroclorotiazida disminuyen de forma exponencial, con una semivida de distribución media de unas 2 horas y una semivida de eliminación de unas 10 horas.

La hidroclorotiazida atraviesa la placenta pero no la barrera hematoencefálica y se excreta en la leche materna.

Metabolismo

Olmesartán: El olmesartán no sufre metabolismo adicional.

Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida no se metaboliza.

Eliminación

Olmesartán: Olmesartán parece eliminarse de forma bifásica con una vida media de eliminación terminal de aproximadamente 13 horas. El aclaramiento plasmático total de olmesartán es de 1,3 L/h, con un aclaramiento renal de 0,6 L/h. Aproximadamente del 35% al 50% de la dosis absorbida se recupera en la orina, mientras que el resto se elimina en las heces a través de la bilis.

Hidroclorotiazida: Aproximadamente el 70% de una dosis de hidroclorotiazida administrada por vía oral se elimina en la orina como fármaco inalterado.

Poblaciones específicas

Olmesartán Medoxomil

Pediatría: La farmacocinética de olmesartán se estudió en pacientes pediátricos hipertensos de 1 a 16 años. El aclaramiento de olmesartán en pacientes pediátricos fue similar al de los pacientes adultos cuando se ajustó por el peso corporal. No se ha investigado la farmacocinética de olmesartán en pacientes pediátricos de menos de 1 año de edad.

Geriátrico: Se estudió la farmacocinética de olmesartán en ancianos ( ≥ 65 años). En general, las concentraciones plasmáticas máximas de olmesartán fueron similares en los adultos jóvenes y en los ancianos.Se observó una modesta acumulación de olmesartán en los ancianos con dosis repetidas; el AUCss,τ fue un 33% mayor en los pacientes ancianos, lo que corresponde a una reducción aproximada del 30% en la RLC.

Género: Se observaron diferencias menores en la farmacocinética de olmesartán en las mujeres en comparación con los hombres. El AUC y la Cmáx fueron entre un 10 y un 15% mayores en las mujeres que en los hombres.

Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal, las concentraciones séricas de olmesartán fueron elevadas en comparación con sujetos con función renal normal. Tras dosis repetidas, el AUC se triplicó aproximadamente en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 20mL/min). No se ha estudiado la farmacocinética de olmesartán en pacientes sometidos a hemodiálisis.

Insuficiencia hepática: Se observaron aumentos del AUC y C de olmesartán en pacientes con insuficiencia hepática moderada en comparación con los de los controles emparejados, con un aumento del AUC de aproximadamente el 60%.

Hidroclorotiazida

Insuficiencia renal: En un estudio realizado en personas con insuficiencia renal, la semivida de eliminación media de hidroclorotiazida se duplicó en individuos con insuficiencia renal leve/moderada (30 < CrCl < 90 mL/min) y se triplicó en individuos con insuficiencia renal grave ( ≤30 mL/min), en comparación con los individuos con función renal normal (CrCl >90 mL/min).

Interacciones medicamentosas

Olmesartán

No se notificaron interacciones medicamentosas significativas en los estudios en los que se coadministró olmesartán medoxomilo con digoxina o warfarina en voluntarios sanos.

La biodisponibilidad de olmesartán medoxomilo no se vio significativamente alterada por la coadministración de antiácidos.

Olmesartán medoxomilo no se metaboliza por el sistema del citocromo P450 y no tiene efectos sobre las enzimas P450; por lo tanto, no se esperan interacciones con medicamentos que inhiban, induzcan o sean metabolizados por dichas enzimas.

Agente secuestrador de ácidos biliares Colesevelam

La administración concomitante de 40 mg de olmesartán medoxomil y 3750 mg de hidrocloruro de colesevelam en sujetos sanos dio lugar a una reducción del 28% de la Cmáx y del 39% del AUC de olmesartán. Se observaron efectos menores, un 4% y un 15% de reducción de la Cmáx y el AUC respectivamente, cuando se administró olmesartán medoxomilo 4 horas antes del clorhidrato de colesevelam.

Hidroclorotiazida

Fármacos que alteran la motilidad gastrointestinal: La biodisponibilidad de los diuréticos de tipo tiazídico puede aumentar con los agentes anticolinérgicos (por ejemplo, atropina, biperideno), aparentemente debido a una disminución de la motilidad gastrointestinal y de la velocidad de vaciado del estómago. A la inversa, los fármacos procinéticos pueden disminuir la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos.

Colestiramina: En un estudio específico de interacciones farmacológicas, la administración de colestiramina 2 h antes de la hidroclorotiazida dio lugar a una reducción del 70% de la exposición a la hidroclorotiazida. Además, la administración de hidroclorotiazida 2 horas antes de la colestiramina dio lugar a una reducción del 35% de la exposición a la hidroclorotiazida.

Litio: Los agentes diuréticos reducen el aclaramiento renal del litio y aumentan el riesgo de toxicidad del litio.

Agentes antineoplásicos (por ejemplo, ciclofosfamida, metotrexato): El uso concomitante de diuréticos tiazídicos puede reducir la excreción renal de agentes citotóxicos y potenciar sus efectos mielosupresores.

Toxicidad para el desarrollo

Olmesartán Medoxomil e Hidroclorotiazida

No se observaron efectos teratogénicos cuando se realizaron 1.6:1 de olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida a ratones preñados en dosis orales de hasta 1625 mg/kg/día (122 veces la dosis máxima recomendada para humanos en base a mg/m²) o a ratas preñadas en dosis orales de hasta 1625 mg/kg/día (280 veces la MRHD en base a mg/m²). En las ratas, sin embargo, el peso corporal de los fetos con 1625 mg/kg/día (una dosis tóxica, a veces letal para las madres) fue significativamente inferior al del control. La dosis sin efecto observado para la toxicidad en el desarrollo de las ratas, 162,5 mg/kg/día, es aproximadamente 28 veces, en base a mg/m², la MRHD de BENICAR HCT (40 mg de olmesartán medoxomil /25 mghydrochlorothiazide/día).

Estudios clínicos

Olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida

En los ensayos clínicos se expuso a 1230 pacientes a lacombinación de olmesartán medoxomilo (2,5 mg a 40 mg) e hidroclorotiazida (12,5 mg a 25 mg). Estos ensayos incluyeron un ensayo factorial controlado con placebo en pacientes hipertensos leves-moderados (n=502) con combinaciones de olmesartanmedoxomil (10 mg, 20 mg, 40 mg o placebo) e hidroclorotiazida (12,5 mg, 25 mg o placebo). El efecto antihipertensivo de la combinación sobre la presión sanguínea mínima se relacionó con la dosis de cada componente (véase la Tabla 2).

Una dosis diaria de 20 mg de olmesartán medoxomilo y 12,5 mg de hidroclorotiazida, 40 mg de olmesartán medoxomilo y 12.5 mg de hidroclorotiazida o 40 mg de olmesartán medoxomilo y 25 mg de hidroclorotiazida produjeron reducciones medias de la presión arterial ajustadas por placebo en el punto de inflexión (24 horas después de la dosis) que oscilaron entre 17/8 y 24/14 mm Hg.

Tabla 2: Placebo-Reducciones ajustadas a placebo de la presión arterial sistólica/diastólica en posición sentada (mmHg)

El efecto antihipertensivo tuvo inicio en 1 semana y fue casi máximo a las 4 semanas. El efecto antihipertensivo fue independiente del sexo, pero había muy pocos sujetos para identificar diferencias de respuesta basadas en la raza o la edad mayor o menor de 65 años. No se observaron cambios apreciables en la frecuencia cardíaca con el tratamiento combinado.

No hay ensayos de BENICAR HCT que demuestren reducciones del riesgo cardiovascular en pacientes con hipertensión, pero al menos un medicamento farmacológicamente similar a olmesartán medoxomil ha demostrado tales beneficios, y la hidroclorotiazida demostró una reducción del riesgo cardiovascular en pacientes con hipertensión.

Olmesartán medoxomilo

Los efectos antihipertensivos de olmesartán medoxomilo se han demostrado en siete estudios controlados con placebo a dosis que van de 2,5 a 80 mg durante 6 a 12 semanas, mostrando cada uno de ellos reducciones estadísticamente significativas de la presión arterial máxima y mínima. Se estudió a un total de 2.693 pacientes (2.145 con olmesartán medoxomil y 548 con placebo) con hipertensión esencial. El olmesartán medoxomilonce diario (QD) redujo la presión arterial diastólica y sistólica. La respuesta estaba relacionada con la dosis. Una dosis de 20 mg diarios de olmesartán medoxomil produjo una reducción de la presión arterial en reposo respecto al placebo de unos 10/6 mm Hg y una dosis de 40 mg diarios produjo una reducción de la presión arterial en reposo respecto al placebo de unos 12/7 mm Hg. El inicio del efecto antihipertensivo se produjo en el plazo de 1 semana y se manifestó en gran medida después de 2 semanas.

El efecto reductor de la presión arterial se mantuvo durante todo el periodo de 24 horas con olmesartán medoxomilo una vez al día, con ratios de respuesta sistólica y diastólica entre el 60 y el 80%.

El efecto reductor de la presión arterial de olmesartán medoxomilo, con y sin hidroclorotiazida, se mantuvo en los pacientes tratados hasta 1 año. No hubo evidencia de taquifilaxis durante el tratamiento a largo plazo con olmesartán medoxomilo ni efecto rebote tras la retirada brusca de olmesartán medoxomilo después de 1 año de tratamiento.

El efecto antihipertensivo de olmesartán medoxomilo fue similar en hombres y mujeres y en pacientes mayores y menores de 65 años. El efecto fue menor en los pacientes de raza negra (normalmente una población de baja renina), como se ha observado con otros inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina y betabloqueantes. El olmesartán medoxomil tuvo un efecto adicional de reducción de la presión arterial cuando se añadió a la hidroclorotiazida.