Estreñimiento inducido por opioides: Fisiopatología, consecuencias clínicas y tratamiento
Resumen
Aunque los opioides ofrecen una potente analgesia para el dolor agudo y crónico no relacionado con el cáncer, los efectos gastrointestinales adversos socavan potencialmente su utilidad clínica. En particular, entre el 40% y el 95% de los pacientes desarrollan estreñimiento inducido por opioides (OIC). Por lo tanto, hay consenso en que los pacientes deben empezar a tomar laxantes al inicio de la terapia con opioides y continuar durante todo el tratamiento. Sin embargo, los laxantes no se recetan de forma rutinaria junto con los opioides. Incluso cuando se prescriben laxantes simultáneamente, aproximadamente la mitad de los pacientes tratados por OCI no consiguen la mejora deseada. Además, los laxantes no se dirigen a la causa subyacente de la OCI (la unión de los opioides a los receptores μ en el sistema entérico) y, por tanto, no son muy eficaces para tratar la OCI. El fracaso de la modificación del estilo de vida y de los laxantes para tratar adecuadamente muchos casos de OIC condujo al uso simultáneo de antagonistas opiáceos de acción periférica (como el bromuro de metilnaltrexona y la naloxona) para reducir la incidencia de eventos adversos gastrointestinales sin comprometer la analgesia. El uso juicioso de las diversas opciones para el manejo de la OCI debería permitir que más pacientes se beneficien de la analgesia con opioides. Por lo tanto, este artículo revisa las causas, las consecuencias y el manejo de la OCI para ayudar a los clínicos a optimizar la analgesia con opioides.
1. Introducción
Los opioides se utilizan cada vez más para aliviar el dolor agudo y crónico no relacionado con el cáncer, incluyendo el dolor de espalda, la osteoartritis espinal y la cirugía de espalda fallida. En los últimos años, la prescripción de opiáceos se ha multiplicado en Europa y Estados Unidos, lo que ha provocado un rápido aumento de las muertes en Estados Unidos por sobredosis y abuso de opiáceos. Sin embargo, el Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica (NICE, por sus siglas en inglés) señala que los opiáceos se prescriben poco para el dolor intenso debido a la preocupación por la adicción y los efectos secundarios. Este documento revisa las causas, las consecuencias y el manejo del «estreñimiento inducido por opioides» (OIC) para ayudar a los médicos, especialmente en atención primaria, a utilizar los opioides de forma eficaz y segura.
2. Definición del estreñimiento
Las definiciones de estreñimiento de los pacientes y de los médicos suelen ser diferentes. Muchos pacientes definen el estreñimiento basándose en el esfuerzo durante la defecación o en la consistencia de las heces. Sin embargo, el estreñimiento funcional se define mejor mediante los criterios estándar de Roma III: esfuerzo al defecar; evacuación de heces grumosas o duras; sensación de evacuación incompleta u obstrucción anorrectal; necesidad de utilizar maniobras manuales para facilitar la defecación; y evacuación de menos de tres heces por semana .
Además, el Índice de Función Intestinal (IFI) es un cuestionario de tres ítems que evalúa el estreñimiento basándose en la facilidad para defecar, la sensación de evacuación intestinal incompleta y el juicio de los pacientes sobre el estreñimiento. La puntuación media se expresa en una escala entre 0 y 100; cuanto más alta es la puntuación, más grave es la disfunción intestinal. Una puntuación inferior a 28,8 representa una función intestinal normal, mientras que los cambios de al menos 12 puntos representan diferencias clínicamente significativas . El BFI está validado para la evaluación de la OCI.
3. Mecanismos subyacentes a la OCI
El estreñimiento puede surgir de la interacción de una plétora de fisiopatologías subyacentes, factores de estilo de vida y medicamentos . Aunque la OCI, que forma parte de una constelación más amplia de síntomas denominada «disfunción intestinal inducida por opiáceos» (OIBD), ha sido reconocida desde hace muchos años, los profesionales de la salud siguen subestimando el impacto de esta afección en las actividades de la vida diaria y la calidad de vida (QoL). Además, el estreñimiento crónico puede provocar la formación de hemorroides, dolor y ardor rectal, obstrucción intestinal, rotura del intestino y muerte, así como disfunciones del intestino superior, incluida la enfermedad por reflujo gastroesofágico.
Estos efectos gastrointestinales surgen de las acciones mediadas por opioides en el sistema nervioso central (SNC) y el tracto gastrointestinal. A nivel central, los opioides agonizan cuatro subtipos de receptores: , , , y ORL-1 (opioid receptor-like-1). Además de inducir analgesia, los opioides de acción central pueden reducir la propulsión gastrointestinal, posiblemente al alterar el flujo de salida autonómico del SNC.
Sin embargo, la alta densidad de receptores μ en el sistema entérico parece mediar la mayor parte de los efectos gastrointestinales de los agonistas opioides , al reducir el tono y la contractilidad intestinal, lo que prolonga el tiempo de tránsito. Las contracciones más frecuentes y fuertes de los músculos circulares aumentan las contracciones no propulsivas y, por tanto, mejoran la absorción de líquidos. Además, la reducción de las contracciones propulsivas de los músculos longitudinales agrava la tendencia a que las heces sean más duras y secas. El aumento del tono del esfínter anal mediado por los opiáceos y la disminución de la relajación refleja en respuesta a la distensión rectal contribuyen a la dificultad de la evacuación rectal característica de la OCI. Los estudios realizados en el intestino humano sugieren que los receptores κ y κ contribuyen en menor medida, pero de forma potencialmente significativa, a la inhibición de la actividad muscular gastrointestinal inducida por los opioides.
4. Consecuencias clínicas de la OCI
El agonismo opioide de los receptores del SNC puede causar náuseas, vómitos, sedación, depresión respiratoria, miosis, euforia y disforia. La unión de los opioides a los receptores periféricos puede provocar hipotensión, retención urinaria y OIC. De hecho, aproximadamente el 80% de los pacientes que toman opioides experimentan al menos un efecto secundario.
En contraste con la mayoría de los demás efectos adversos de los opioides, no se suele desarrollar tolerancia a los efectos secundarios gastrointestinales y éstos pueden socavar potencialmente el valor de la analgesia con opioides. Por ejemplo, el estreñimiento es uno de los efectos adversos más comunes y molestos que componen la OIBD . Las estimaciones de la prevalencia de la OCI varían entre el 40% y el 95%. Sin embargo, el grado de malestar y la duración de los síntomas desagradables muestran una marcada variación entre pacientes.
Además, algunos pacientes que toman opioides experimentan estreñimiento y diarrea alternados, o diarrea sola, tras varios días sin defecar. Estos son signos cardinales de impactación fecal, que los antidiarreicos o la retirada de los laxantes exacerbarían. El tratamiento de la impactación fecal implica la desimpactación inicial, generalmente la evacuación manual de las heces, seguida de un enema con agua tibia y aceite mineral o con leche y melaza. El tratamiento de mantenimiento debe comprender polietilenglicol (PEG) regular, que es superior a la lactulosa en la prevención de la recurrencia.
De hecho, los efectos secundarios limitan la disposición de los pacientes a usar opioides , lo que socava el beneficio clínico. Una revisión sistemática de 11 estudios que abarcaban a 2.877 pacientes con dolor no maligno identificó que la analgesia con opioides durante más de seis semanas mejoraba significativamente los resultados funcionales y de calidad de vida . Sin embargo, los pacientes que tomaban opioides durante ≥6 meses y sufrían OIC tenían más probabilidades de tener bajas laborales y sentirse perjudicados en su rendimiento laboral y doméstico ( para todas las comparaciones) que los que no desarrollaban OIBD . Además, los síntomas de la OCI pueden ser incluso más angustiosos para los pacientes que el dolor crónico subyacente .
5. Manejo de la OCI
El manejo de la OCI abarca enfoques no farmacológicos o farmacológicos. La figura 1 muestra una vía de tratamiento para la OCI.
Vía de tratamiento para el estreñimiento inducido por opioides.
5.1. Manejo de la OCI con opciones no farmacológicas
El manejo no farmacológico de la OCI se basa en la modificación del estilo de vida y debe comenzar al inicio de la terapia con opioides y continuar mientras dure el tratamiento. Las medidas típicas incluyen el aumento del consumo de fibra dietética, el aumento de los líquidos orales y el aumento de la actividad física.
Sin embargo, las medidas no farmacológicas por sí solas rara vez controlan con éxito la OCI , más obviamente porque los pacientes debilitados suelen tener dificultades para cumplir el régimen. El dolor crónico suele comprometer la actividad física, por ejemplo. Además, la eficacia de las intervenciones no farmacológicas en el tratamiento de la OCI sigue sin demostrarse. Incluso los pacientes con estreñimiento idiopático no muestran diferencias en la ingesta de fibra en comparación con los controles no estreñidos y el aumento de la ingesta de líquidos no mejora el estreñimiento a menos que el paciente esté inicialmente deshidratado . No obstante, las opciones no farmacológicas deben formar parte de un estilo de vida saludable general y pueden combinarse con los laxantes y otros fármacos para la OCI.
5.2. Manejo de la OCI con laxantes
El régimen de laxantes más común para la OCI combina un estimulante y un ablandador de heces. Los estimulantes gastrointestinales, como el sen o el bisacodilo, aumentan las contracciones musculares mediadas por un reflejo entérico. Los ablandadores de heces actúan a través de uno de los tres mecanismos siguientes:(i)Los tensioactivos, como el docusato, son emulsionantes que facilitan la mezcla de grasa y agua en las heces.(ii)Los lubricantes, como el aceite mineral, retrasan la absorción del agua de las heces en el colon, ablandando así las heces.(iii)Los osmóticos, como la lactulosa o el PEG, atraen agua al colon, hidratando así las heces.
Hasta donde saben los autores, sólo un ensayo controlado aleatorio ha evaluado la eficacia y la tolerabilidad del PEG en la OCI. En un estudio aleatorio, doble ciego y controlado con placebo, la PEG produjo más heces «no duras» en pacientes con estreñimiento inducido por metadona en comparación con el placebo . En pacientes con estreñimiento crónico, dos revisiones sistemáticas han sugerido que la PEG parece ser al menos tan eficaz como otros laxantes . Hasta donde saben los autores, no se ha demostrado que ningún tratamiento sea superior a la PEG como intervención de primera línea para el estreñimiento crónico o la OCI en estudios comparativos.
Los laxantes formadores de volumen, como el psilio (también llamado ispaghula), aumentan el volumen de las heces, distienden el colon y estimulan el peristaltismo. Sin embargo, los laxantes formadores de volumen no son adecuados para la OCI. Los opiáceos impiden el peristaltismo del volumen aumentado por la fibra, lo que exacerba el dolor abdominal y, en algunos casos, contribuye a la obstrucción intestinal. En la actualidad, hay consenso en que los laxantes deben comenzar al inicio de la terapia con opioides y continuar durante todo el tratamiento, aunque esto no es rutinario. Sin embargo, incluso cuando se prescriben laxantes concurrentes, el 54% de los pacientes no logran la mejora sintomática deseada al menos el 50% de las veces.
Los laxantes son generalmente bien tolerados. Sin embargo, los laxantes utilizados para el estreñimiento crónico pueden causar efectos secundarios -incluyendo náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal- que podrían dar lugar a la interrupción del tratamiento . Aunque es poco frecuente, la tolerancia a los laxantes estimulantes puede producirse en pacientes con estreñimiento grave y tránsito colónico lento. Además, como los laxantes no abordan los mecanismos subyacentes a la OCI, muchos pacientes no consiguen un alivio adecuado de los síntomas. Por lo tanto, existe la posibilidad de una dosificación supramaximal con la consiguiente imprevisibilidad del efecto. Por lo tanto, sería ventajoso aplicar estrategias de tratamiento alternativas. Las combinaciones de analgésicos opioides y antagonistas periféricos podrían satisfacer esta necesidad.
5.3. Manejo de la OCI con un antagonista opioide
5.3.1. Bromuro de metilnaltrexona
El bromuro de metilnaltrexona, el primer antagonista opioide de acción periférica disponible clínicamente, está indicado para la OCI en pacientes que reciben cuidados paliativos y que mostraron una respuesta inadecuada al tratamiento laxante habitual. El bromuro de metilnaltrexona, un antagonista selectivo del receptor μ, atraviesa con dificultad la barrera hematoencefálica. Como resultado, el bromuro de metilnaltrexona funciona como un antagonista en el tracto gastrointestinal, disminuyendo así los efectos constipantes de los opioides sin socavar la analgesia mediada centralmente.
Los estudios de las fases I y II confirmaron que el bromuro de metilnaltrexona antagonizó los efectos gastrointestinales inducidos por los opioides, incluyendo la disminución del tiempo de vaciado gástrico y el aumento del tiempo de tránsito oral-cecal. Además, un metanálisis de 287 pacientes de entornos de cuidados paliativos inscritos en dos estudios controlados aleatorios calculó una odds ratio para el resultado primario de una evacuación sin rescate en un plazo de cuatro horas frente a placebo de 6,95 (IC del 95%: 3,83 a 12,61). La odds ratio de una evacuación sin rescate en 24 horas fue de 5,42 (IC del 95%: 3,12 a 9,42). Sin embargo, en un estudio clínico aleatorio, los pacientes que tomaban metilnaltrexona informaron de un aumento del dolor (3,4 ± 2,6) después de 14 días, cuando se les pidió que calificaran su dolor actual (en una escala de 0 a 10, en la que las puntuaciones más altas indicaban una mayor gravedad) en comparación con los de placebo (2,7 ± 2,2). Sin embargo, los autores no informaron de si esto alcanzaba significación estadística. La diferencia observada en el dolor después de 14 días entre los grupos de placebo y metilnaltrexona se debió en gran medida a una reducción del dolor dentro del grupo de placebo.
Los efectos adversos comunes asociados al bromuro de metilnaltrexona incluyen dolor abdominal, flatulencia, náuseas, mareos y diarrea. El bromuro de metilnaltrexona está contraindicado en caso de obstrucción gastrointestinal mecánica conocida o sospechada. Además, los pacientes con reducción localizada o difusa de la integridad estructural de la pared del tracto gastrointestinal (por ejemplo, asociada a cáncer, úlcera péptica o síndrome de Ogilvie) han desarrollado efectos secundarios graves, incluyendo perforación gastrointestinal, mientras tomaban bromuro de metilnaltrexona.
5.3.2. Naloxona
Una combinación oral de oxicodona y naloxona -indicada para tratar el dolor intenso- podría ayudar a prevenir la OCI. La naloxona muestra una biodisponibilidad muy baja (<2%) cuando se administra por vía oral debido al extenso metabolismo hepático. Por lo tanto, la naloxona oral se une en concentraciones farmacológicamente relevantes sólo a los receptores opioides periféricos en el tracto gastrointestinal, lo que inhibe la capacidad de la oxicodona para modular la función gastrointestinal y, a su vez, reduce significativamente el riesgo de OIC .
En un ensayo de control aleatorio a doble ciego, los tiempos hasta los eventos de dolor (analgesia inadecuada) fueron significativamente más cortos en el grupo de placebo (es decir, el placebo ofreció menos control del dolor) en comparación con una combinación de oxicodona de liberación prolongada (PR) 3 PR/naloxona PR ( valores entre <0,0001 y 0,0003). Además, no surgieron diferencias estadísticamente significativas en el tiempo hasta el evento de dolor entre oxicodona PR/naloxona PR y oxicodona sola, lo que confirma que la naloxona PR no socava la eficacia analgésica de la oxicodona.
Durante un estudio en el que se comparó oxicodona PR/naloxona PR y oxicodona sola, los investigadores evaluaron a los pacientes utilizando el BFI (véase más arriba) durante seis visitas clínicas a lo largo de 12 semanas. Las puntuaciones del BFI demostraron una reducción numérica en el grupo de oxicodona PR/naloxona PR en comparación con la oxicodona sola en cada visita, que alcanzó significación estadística después de una semana () y después de cuatro semanas (). La máxima diferencia en la puntuación del BFI se registró a las cuatro semanas: 45,4 para la oxicodona sola y 26,1 con oxicodona PR/naloxona PR . Como se mencionó anteriormente, una puntuación inferior a 28,8 representa una función intestinal normal y los cambios de al menos 12 puntos son clínicamente significativos . Además, el 30,2% del grupo de oxicodona PR/naloxona PR tomaron laxantes en comparación con el 54,4% de los que recibieron oxicodona PR () . Estos beneficios parecen mantenerse a largo plazo. Un estudio abierto con oxicodona PR/naloxona PR descubrió que la eficacia analgésica se mantuvo durante 12 meses, mientras que la función intestinal mejoró durante el año de estudio. La puntuación media del BFI mejoró de 35,6 ± 27,74 al inicio del estudio a 20,4 ± 23,68 a los 12 meses.
La combinación de oxicodona y naloxona se asocia con una serie de efectos adversos comunes, como estreñimiento, náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal. En dos ensayos controlados aleatorios, hubo una incidencia ligeramente mayor de efectos adversos en los grupos de oxicodona PR/naloxona PR en comparación con los grupos de oxicodona PR: 63,1% frente a 52,6% y 55,8% frente a 53,0%, respectivamente. Löwenstein y sus colegas atribuyeron la diferencia en los acontecimientos adversos a una mayor incidencia de dolor abdominal en el grupo de oxicodona PR/naloxona PR, posiblemente relacionado con el aumento de la motilidad intestinal. Además, hubo más pacientes que recibieron oxicodona PR/naloxona PR (37,7%) que oxicodona PR (29,6%). Meissner y sus colegas confirmaron la sugerencia de que la naloxona explicaba el aumento de la incidencia de acontecimientos adversos. Por el contrario, un estudio de control aleatorio separado informó de una incidencia igual de acontecimientos adversos en los grupos de oxicodona PR/naloxona PR y oxicodona PR . En general, sin embargo, los acontecimientos adversos asociados a la oxicodona más naloxona tienden a ser de leves a moderados y la incidencia suele ser similar a la del placebo . Vondrackova y sus colegas, por ejemplo, informaron de que el 8,4% y el 5,1% de los grupos de oxicodona PR/naloxona PR y placebo, respectivamente, desarrollaron estreñimiento, mientras que el 6,5% y el 7,0%, respectivamente, experimentaron náuseas. La incidencia de diarrea fue del 5,2% y el 4,4%, respectivamente, en los grupos de oxicodona PR/naloxona PR y placebo . No obstante, la oxicodona/naloxona está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave y debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal leve o hepática leve. Los pacientes con insuficiencia renal grave requieren un control cuidadoso. Oxicodona PR/naloxona PR no se recomienda durante el embarazo o la lactancia.
5.3.3. Alvimopan
Alvimopan es un antagonista de los receptores opioides de acción periférica (PAMORA) que no atraviesa la barrera hematoencefálica. Estas propiedades permiten a alvimopan bloquear los efectos periféricos de los opioides en el tracto gastrointestinal, sin revertir la analgesia mediada centralmente.
Los resultados iniciales del ensayo de fase II fueron alentadores e informaron de un aumento relacionado con la dosis en el peso de las heces y en la incidencia de deposiciones efectivas (que osciló entre el 68% y el 100% para diferentes dosis frente al 30% del grupo de placebo). Además, se produjo una disminución de la incidencia de heces duras (que osciló entre el 12% y el 26% para alvimopan frente al 67% para el placebo) y del esfuerzo. Asimismo, un ensayo de fase IIb informó de un aumento significativo del número medio de deposiciones espontáneas por semana en el grupo de alvimopan en comparación con el grupo de placebo, +1,71 (IC del 95%: 0,83-2,58) para alvimopan 0,5 mg BID, +1,64 (0,88-2,40) para alvimopan 1 mg QD, y +2,52 (1,40-3,64) para alvimopan 1 mg BID . Sin embargo, los resultados no son consistentes entre todos los estudios. Un ensayo de fase III con 485 pacientes informó de un aumento no significativo en la proporción de pacientes que experimentaban movimientos intestinales espontáneos en el grupo de alvimopan (63%) en comparación con el grupo de placebo (56%) . Otro estudio de pacientes con dolor crónico por cáncer no encontró ningún aumento en la frecuencia de las deposiciones con dosis de 0,5 mg a 1 mg dos veces al día . Como consecuencia de estos datos decepcionantes de la fase III, se interrumpió el desarrollo posterior de alvimopan para tratar la OCI.
5.3.4. Lubiprostona
La lubiprostona es un activador selectivo del canal 2 de cloruro que actúa localmente en el intestino delgado, lo que provoca un aumento de la secreción de líquidos y de la motilidad intestinal. Su eficacia en el tratamiento de la OCI se ha evaluado en dos ensayos de fase III. El primer ensayo informó de un aumento significativo de las deposiciones espontáneas a las ocho semanas y también en general durante todo el periodo de estudio de 12 semanas. El número medio de deposiciones espontáneas por semana aumentó de 1,42 a 4,54 con lubiprostona y de 1,46 a 3,81 con placebo . Sin embargo, el segundo ensayo no mostró un aumento significativo de las deposiciones en respuesta a la lubiprostona, según la escasa información disponible en el sitio web público del fabricante del fármaco . Los limitados datos que existen sobre este fármaco llevaron a la conclusión, por parte de un reciente meta-análisis, de que se necesitan más ensayos antes de poder hacer una recomendación definitiva sobre el uso de lubiprostona en la OCI .
6. Conclusión
A pesar de aliviar el dolor agudo y crónico severo no relacionado con el cáncer, los opioides se prescriben de forma insuficiente debido a la preocupación por la adicción y los efectos secundarios . De hecho, el 80% de los pacientes que toman opioides experimentan al menos un efecto secundario, incluida la OCI, aunque el grado de malestar muestra una marcada variación . Sin embargo, en algunos casos, las personas con DIO grave limitan el uso de opiáceos o los interrumpen, para aliviar el dolor y el malestar adicionales asociados a la DIO.
El tratamiento de la DIO puede abarcar enfoques no farmacológicos y farmacológicos. Sin embargo, las medidas no farmacológicas por sí solas rara vez controlan con éxito los síntomas de la OIC, pero pueden combinarse con opciones farmacológicas . Actualmente, existe un consenso en que el tratamiento con laxantes debe comenzar con la terapia con opioides y continuar durante todo el tratamiento, aunque esto no es rutinario. Incluso cuando se prescriben laxantes simultáneos, aproximadamente la mitad de los pacientes tratados por OCI no logran la mejora deseada. Además, los laxantes no se dirigen a la causa subyacente de la OCI -la unión de los opioides a los receptores del sistema entérico- y, por lo tanto, no son muy eficaces en el tratamiento de la OCI.
El fracaso de la modificación del estilo de vida y del tratamiento agresivo con laxantes para tratar los síntomas de la OCI condujo al desarrollo de formulaciones analgésicas que incluyen antagonistas opioides de acción periférica. El uso juicioso de las diversas opciones para el manejo de la OCI debería permitir que más pacientes con dolor severo no relacionado con el cáncer se beneficien de la analgesia con opioides.
Aunque la seguridad y la eficacia de los antagonistas opioides se han demostrado en varios estudios, ninguno de los estudios anteriores ha establecido una mejora de la calidad de vida con el aumento de la evacuación intestinal. Esta es una deficiencia importante que debe abordarse en los futuros estudios.
Conflicto de intereses
Anton Emmanuel ha formado parte de consejos asesores de Mundipharma y Napp. Lalit Kumar no tiene ningún conflicto de intereses que declarar. Chris Barker ha formado parte de consejos asesores de Napp, Pfizer, Grunenthal, Lilly, Astra Zeneca, Astellas y UCB y ha dado conferencias para muchas de estas organizaciones.
Agradecimientos
Este trabajo fue encargado por Napp Pharmaceuticals Limited que no contribuyó activamente al contenido pero lo revisó para comprobar su exactitud científica. Los autores desean agradecer la ayuda de ROCK medical communications en la preparación de este trabajo. El proyecto fue apoyado por el National Institute for Health Research University College London Hospitals Biomedical Research Centre.