Hormona liberadora hipotalámica
Terapia con gonadotropinas
Cuando se habla del uso de gonadotropinas en el tratamiento de la infertilidad masculina, hay que tener en cuenta la hormona liberadora hipotalámica, GnRH, así como las hormonas hipofisarias anteriores, LH y FSH. La infertilidad masculina rara vez se debe (<1%) a una secreción de GnRH alterada o ausente; sin embargo, los niveles bajos de LH, FSH y GnRH pueden identificar estos casos de hipogonadismo hipogonadotrópico.
La acción de la GnRH es a través de un receptor transmembrana de siete pasos que, cuando se une, estimula la movilización de Ca2+ desde los almacenes internos del retículo endoplásmico, así como la afluencia desde el medio extracelular. La posterior activación de la fosfolipasa-C, la elevación del diacilglicerol y el inositol-trifosfato, conducen a la generación de la proteína quinasa activada por mitógenos y a la liberación de gonadotropinas (es decir, LH, FSH). Por lo tanto, es posible tratar a los pacientes con análogos de la GnRH para estimular la liberación de LH y FSH aguas abajo o administrar los productos de LH y FSH aguas abajo.
Estudios anteriores han demostrado que los análogos de la GnRH pueden utilizarse solos para inducir tanto la androgenización como la espermatogénesis . Aunque tradicionalmente se administran por vía subcutánea , la aplicación intranasal también es posible pero, en su mayor parte, poco práctica. La aplicación intravenosa continua y prolongada en forma de pulsos también es incómoda y costosa, pero ha demostrado tener éxito en la inducción tanto de la espermatogénesis como de los embarazos. Varios estudios han examinado los resultados de las terapias con GnRH, y la mayoría sugiere que no hay mejoras con respecto a las terapias con gonadotropinas (LH y FSH), que son más baratas.
En 1999, Ashkaenazi et al. evaluaron a 78 parejas con infertilidad masculina idiopática en un ensayo prospectivo, aleatorizado y controlado, diseñado para evaluar la eficacia de la terapia con FSH a largo plazo en pacientes masculinos antes de la inyección intracitoplasmática de esperma. Los varones con oligospermia (<5 millones/mL), <10% de motilidad progresiva, y <4% de formas normales, así como perfiles hormonales normales, fueron distribuidos aleatoriamente en grupos que recibieron 75 UI de FSH al día durante ≥50 días . Aunque las tasas de fertilización y de embarazo mejoraron en el grupo que recibió FSH, esto no alcanzó significación estadística. Las tasas de implantación mejoraron en los hombres que recibieron FSH. Desgraciadamente, no se obtuvieron análisis de semen, lo que dificulta las conclusiones.
Un nuevo estudio aleatorizado y a ciegas de Foresta et al. amplió estos hallazgos evaluando los efectos de la FSH humana recombinante (hFSH) en los parámetros seminales de hombres infértiles con oligospermia idiopática (<10 millones/mL) y FSH normal. Se inscribieron un total de 45 hombres con 15 hombres como controles, 15 hombres a los que se les administró 50 UI IM de r-hFSH (q2 días × 3 meses), y 15 hombres a los que se les administró 100 UI IM.
Los niveles de FSH en plasma se evaluaron semanalmente durante el primer mes de la terapia y luego mensualmente. Se evaluaron los análisis de semen y las aspiraciones testiculares con aguja fina después del tratamiento en dos ocasiones distintas. Los resultados no mostraron ningún aumento en la concentración de esperma en el grupo no tratado, así como en el grupo de 50 UI de r-hFSH . Curiosamente, el grupo que recibió 100 UI de r-hFSH mostró un aumento significativo de la concentración de esperma (73,3% de duplicación) . No se observaron otras mejoras en los parámetros seminales; sin embargo, se encontró un mayor número de espermatogonias y espermatocitos en los grupos tratados con r-hFSH, lo que sugiere una estimulación de la espermatogénesis por parte de la FSH. Los niveles plasmáticos de FSH aumentaron con 100 UI de r-hFSH pero no con 50 UI.
Se realizó un estudio de seguimiento en 2005 en una población prospectiva, controlada y aleatoria. Este trabajo evaluó los efectos de la FSH sobre los parámetros seminales y las tasas de embarazo espontáneo en hombres con oligozoospermia idiopática causante de infertilidad . Un total de 128 hombres se inscribieron inicialmente en el estudio y se asignaron aleatoriamente a los grupos de tratamiento (n = 65) o de no tratamiento (n = 63) con una proporción de 1:1. Debido a los abandonos del estudio, sólo 112 hombres lo completaron (62 en el grupo de tratamiento y 50 en el de no tratamiento). En concreto, el grupo de tratamiento recibió r-hFSH 100 UI IM en días alternos durante 3 meses. Se realizó un análisis de semen después de 3 meses y se hizo un seguimiento durante un total de 6 meses. El análisis encontró dos subgrupos en el grupo de tratamiento: el grupo respondedor que duplicó el recuento de espermatozoides después de 3 meses de terapia mientras que un grupo no respondedor que no mostró tal respuesta con el tratamiento.
No se observaron otras variaciones en otros parámetros tanto en el grupo de tratamiento como en el de no tratamiento. Después de los 3 meses de seguimiento, el análisis del semen tampoco mostró diferencias significativas en el grupo de tratamiento en su conjunto, pero una vez más mostró una concentración de esperma significativamente mayor en el grupo respondedor . En cuanto a las tasas de embarazo, el grupo que respondió tuvo tasas de embarazo espontáneo significativamente más altas en comparación con el grupo que no respondió y con el grupo que no recibió tratamiento: 16,7% (5/30) frente a 3,1% (1/32) y 4,0% (2/50). Como primer ensayo clínico prospectivo, controlado y aleatorizado sobre el tratamiento con FSH, este estudio demostró que en un grupo de pacientes adecuadamente seleccionado (es decir, pacientes con FSH plasmática normal y ausencia de detención de la maduración), la FSH mejoró el recuento de espermatozoides y las tasas de embarazo.
Paradisi y cols. evaluaron los efectos de dosis más altas de r-hFSH en 45 hombres con infertilidad masculina que fueron tratados con 300 UI de r-hFSH, durante 4 meses. Además, se inscribieron 15 hombres que fueron tratados con placebo durante el mismo período. Se obtuvieron muestras de semen y de sangre en todos los sujetos antes del tratamiento, a los 4 meses durante la terapia y, por último, después de 8 meses. Los resultados no encontraron aumentos significativos en los niveles de LH, PRL, testosterona libre y total, y E2; sin embargo, como se esperaba, hubo un marcado aumento en el nivel de FSH durante y después del tratamiento con r-hFSH . La concentración de espermatozoides se triplicó durante el tratamiento, pero disminuyó después del mismo (7,2 × 106 ± 8,2 al inicio, frente a 19 × 106 ± 12,4 a los 4 meses, frente a 13,4 × 106 ± 7,5 después de 8 meses), lo que pone de manifiesto los cambios temporales con el tratamiento con FSH. No se observaron cambios con el placebo.
Respecto a los embarazos, se observó un 26,7% (n = 12) de embarazos en general, con seis embarazos que se produjeron durante el período de tratamiento y seis durante el seguimiento de 4 meses . No se observaron embarazos espontáneos con el tratamiento con placebo.
Los estudios mencionados anteriormente ponen de relieve que, en un grupo bien seleccionado de pacientes, existe un papel para la terapia con FSHr en el tratamiento de la infertilidad masculina. Los hombres con niveles normales de FSH y testosterona parecen tener una estimulación de la espermatogénesis y el consiguiente aumento de la concentración de esperma con la terapia. Lamentablemente, estos cambios parecen ser transitorios y requieren la aplicación constante de la medicación para lograr objetivos duraderos.