Incidencia de cáncer en pacientes con un recuento de plaquetas alto y normal: un estudio de cohorte con datos de atención primaria
Resumen
Un recuento de plaquetas >400 × 109/l (es decir, trombocitosis.es decir, trombocitosis) es un marcador de riesgo de cáncer descubierto recientemente. El riesgo de cáncer no diagnosticado en pacientes con trombocitosis es del 11,6% en los hombres y del 6,2% en las mujeres, muy por encima del umbral de riesgo del 3% establecido por el National Institute for Health and Care Excellence (NICE) para la investigación del cáncer. Los pacientes con un recuento de plaquetas en el extremo superior del rango normal (325-400 × 109/l) podrían tener un mayor riesgo de padecer una neoplasia maligna no diagnosticada.
Cuantificar el riesgo de un cáncer no diagnosticado en pacientes con un recuento de plaquetas en el extremo superior del rango normal.
Un estudio de cohorte basado en la atención primaria utilizando datos del Clinical Practice Research Datalink (CPRD) desde 2000 hasta 2013. La muestra del estudio comprendía 2704 individuos estratificados por recuento de plaquetas: 325-349 × 109/l; 350-374 × 109/l; 375-399 × 109/l. Los diagnósticos de cáncer incidentes en el año siguiente a ese recuento de plaquetas se obtuvieron de los registros de los pacientes.
La incidencia de cáncer aumentó con el aumento del recuento de plaquetas: 2,6% en los sujetos con un recuento de 325-349 × 109/l, 3,7% (IC 95%: 2,5 a 5,3) en los sujetos con un recuento de 350-374 × 109/l y 5,1% (IC 95%: 3,4 a 7,5) en los que tenían un recuento de 375-399 × 109/l. El cáncer colorrectal fue el más diagnosticado en los tres grupos. La incidencia de cáncer fue consistentemente mayor en los hombres que en las mujeres.
Estos resultados sugieren que los clínicos deberían considerar el cáncer en pacientes con un recuento de plaquetas >375 × 109/l, revisar las razones para la prueba y cualquier síntoma adicional reportado. Hasta que no se reproduzcan estos resultados a mayor escala, no se pueden hacer recomendaciones de actuación clínica.
Introducción
La supervivencia del cáncer en el Reino Unido está mejorando, pero va por detrás de la de otros países europeos (1,2). La mejora del diagnóstico precoz se ha identificado como una estrategia clave para mejorar la supervivencia (1). Una serie de iniciativas políticas y de investigación han tenido como objetivo conseguirlo, incluyendo campañas de concienciación pública y clínicas de dos semanas de espera. Un enfoque valioso para lograr un diagnóstico precoz es identificar los signos y síntomas que se asocian con una neoplasia subyacente para ayudar a los médicos de cabecera a seleccionar a los pacientes para remitirlos a las pruebas de diagnóstico definitivas. Los enfoques anteriores para mejorar el diagnóstico del cáncer han incluido la elaboración de herramientas de evaluación del riesgo (RAT) que presentan el riesgo de cáncer asociado a diversos signos y síntomas clínicos. Uno de estos signos es la trombocitosis (3) (recuento elevado de plaquetas, normalmente >400 × 109/l aunque se han propuesto valores inferiores (4)). El valor predictivo positivo de la trombocitosis para detectar cualquier cáncer es del 11,6% en los hombres, y del 6,2% (IC 95%: 5,9 a 6,5) en las mujeres (3). Este valor de riesgo supera con creces el umbral del 3% establecido por el National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Reino Unido, a partir del cual se recomienda remitir a los pacientes por posible cáncer (5). En ese estudio, incluso los recuentos de plaquetas ligeramente elevados tenían un valor predictivo positivo de cáncer superior al 3%. Los pacientes con un recuento de plaquetas en el extremo superior del rango normal también pueden tener un mayor riesgo de padecer cáncer; la identificación de estos pacientes en atención primaria puede ser la primera «pista» de una neoplasia no diagnosticada, lo que podría ayudar a lograr un diagnóstico más temprano, antes de que se hayan desarrollado otros síntomas. En este estudio, nos propusimos cuantificar el riesgo de cáncer no diagnosticado en pacientes con un recuento de plaquetas en el extremo superior del rango normal.
Métodos
Fuentes de datos
Historias médicas electrónicas del Clinical Practice Research Datalink (CPRD, www.cprd.co.uk) vinculadas con los datos del Servicio Nacional de Registro de Cáncer inglés (NCRAS) (6). El CPRD recopila registros de pacientes de la atención primaria del Reino Unido, y contiene datos de aproximadamente el 7% de la población británica. El NCRAS recopila datos de pacientes de los servicios de cribado e imagen, de los sistemas de administración de pacientes de atención secundaria y de las estadísticas de episodios hospitalarios.
Población del estudio
La muestra del estudio fue una selección aleatoria de 10000 de la base de datos CPRD (el grupo de comparación de nuestro estudio anterior (3)) que cumplía los siguientes criterios de inclusión:
-
El primer recuento de plaquetas de 2000 a 2013 fue de 150 a 399 × 109/l
-
Edad ≥40 años en el momento del recuento de plaquetas
-
No se registró ningún diagnóstico de cáncer antes de ese recuento de plaquetas
Los criterios de exclusión incluían:
-
Menores de 40 años en la fecha índice
-
Diagnóstico de cáncer de piel no melanoma después de la fecha índice (comúnmente infra registrado)
De esta muestra, se seleccionaron para el presente estudio los pacientes que tenían un recuento de plaquetas de 325 a 399 × 109/l. El primer recuento de plaquetas que cumplía los requisitos en el período de estudio se designó como «fecha índice». Los sujetos se estratificaron en tres subgrupos:
-
Grupo 1: 325-349 × 109/l
-
Grupo 2: 350-374 × 109/l
-
Grupo 3: 375-399 × 109/l
Estos rangos se eligieron para que fueran lo suficientemente estrechos como para permitir indicadores clínicamente útiles de cuándo un recuento de plaquetas debería impulsar una acción adicional por sospecha de cáncer, y al mismo tiempo fueran lo suficientemente amplios como para mantener tamaños de muestra razonables. Se excluyeron los sujetos que tenían un registro de cáncer anterior a la fecha del índice de recuento de plaquetas.
Resultados y análisis del estudio
Se determinaron los nuevos diagnósticos de cáncer buscando en los registros del CPRD en el año posterior a la fecha del índice de plaquetas cualquiera de los 2134 códigos relacionados con el cáncer, organizados en 23 sitios y a partir de los registros del NCRAS; se tomó el registro más antiguo como fecha de diagnóstico.
Se estimó la incidencia de cáncer a un año (y el IC del 95%) para los grupos 1-3. Se identificó el lugar del cáncer; cuando se registró más de un lugar, se tomó el registro más antiguo como el lugar principal, y sólo se registró un diagnóstico de cáncer por individuo. Se realizó una prueba de independencia chi-cuadrado para comparar la frecuencia de diagnóstico de cáncer en cada uno de los tres grupos. Los datos de incidencia de cáncer se estratificaron por sexo en cada grupo.
No es posible determinar a partir de los datos del CPRD por qué se solicitaron los análisis de sangre. Se buscaron en los registros de los pacientes en las 3 semanas anteriores a la fecha índice los códigos de síntomas únicos que deberían provocar una derivación urgente según la guía del NICE (NG12) (5). Se determinó la proporción de sujetos con estos síntomas de «alarma» en los 21 días anteriores a su análisis de sangre, y se comparó para los sujetos con y sin un diagnóstico posterior de cáncer.
Stata versión 14.2 se utilizó para ejecutar todos los análisis (7). Este trabajo se ajusta a las directrices de información de STROBE (8).
Resultados
La muestra del estudio incluyó a 2704 individuos tras las exclusiones (Fig. 1). El grupo 1 (recuento de plaquetas 325-349 × 109/l) incluyó 1439 sujetos . La mediana de edad en la fecha índice fue de 69,4 años . Se diagnosticó cáncer en 38 pacientes en el plazo de un año, lo que supone una incidencia del 2,6% (IC del 95%: 1,9 a 3,6) (Tabla 1). Los cánceres colorrectal (n = 7; 18%) y de pulmón (n = 5; 13%) fueron los más registrados (Fig. 2).
Número de cánceres diagnosticados en cada grupo de recuento de plaquetas durante el seguimiento y la incidencia de cáncer
| Grupo . | Gama de recuento de plaquetas (×109/l) . | Sujetos . | Número de diagnosticados de cáncer en el plazo de 1 año . | Incidencia a un año % (IC 95%) . |
|---|---|---|---|---|
| 1 | 325-349 | 1439 | 2.6 (1,9 a 3,6) | |
| 2 | 350-374 | 779 | 29 | 3,7 (2,5 a 5.3) |
| 3 | 375-399 | 486 | 25 | 5,1 (3,4 a 7.5) |
| Grupo . | Gama de recuento de plaquetas (×109/l) . | Sujetos . | Número de diagnosticados de cáncer en el plazo de 1 año . | Incidencia a un año % (IC 95%) . |
|---|---|---|---|---|
| 1 | 325-349 | 1439 | 2.6 (1,9 a 3,6) | |
| 2 | 350-374 | 779 | 29 | |
| 3 | 486 | 5,1 (3,4 a 7.5) |
Grupo 1: 325-349 × 109/l. Grupo 2: 350-374 × 109/l. Grupo 3: 375-399 × 109/l.
Número de cánceres diagnosticados en cada grupo de recuento de plaquetas durante el seguimiento y la incidencia de cáncer
| Grupo . | Gama de recuento de plaquetas (×109/l) . | Sujetos . | Número de diagnosticados de cáncer en el plazo de 1 año . | Incidencia a un año % (IC 95%) . |
|---|---|---|---|---|
| 1 | 325-349 | 1439 | 2.6 (1,9 a 3,6) | |
| 2 | 350-374 | 779 | 29 | 3,7 (2,5 a 5.3) |
| 3 | 375-399 | 486 | 25 | 5,1 (3,4 a 7.5) |
| Grupo . | Gama de recuento de plaquetas (×109/l) . | Sujetos . | Número de diagnosticados de cáncer en el plazo de 1 año . | Incidencia a un año % (IC 95%) . |
|---|---|---|---|---|
| 1 | 325-349 | 1439 | 2.6 (1,9 a 3,6) | |
| 2 | 350-374 | 779 | 29 | |
| 3 | 486 | 5,1 (3,4 a 7.5) |
Grupo 1: 325-349 × 109/l. Grupo 2: 350-374 × 109/l. Grupo 3: 375-399 × 109/l.
Diagrama de flujo de pacientes para mostrar el número de sujetos incluidos en cada uno de los grupos de recuento de plaquetas y el número excluido de la muestra original del estudio. Grupo 1: 325-349 × 109/l. Grupo 2: 350-374 × 109/l. Grupo 3: 375-399 × 109/l.
Diagrama de flujo de pacientes para mostrar el número de sujetos incluidos en cada uno de los grupos de recuento de plaquetas y el número excluido de la muestra original del estudio. Grupo 1: 325-349 × 109/l. Grupo 2: 350-374 × 109/l. Grupo 3: 375-399 × 109/l.
Los lugares de diagnóstico de cáncer para (a) los hombres y (b) las mujeres diagnosticados de cáncer en cada uno de los tres grupos de recuento de plaquetas. Grupo 1: 325-349 × 109/l. Grupo 2: 350-374 × 109/l. Grupo 3: 375-399 × 109/l.
Sitios de diagnóstico de cáncer para (a) pacientes masculinos y (b) femeninos diagnosticados de cáncer en cada uno de los tres grupos de recuento de plaquetas. Grupo 1: 325-349 × 109/l. Grupo 2: 350-374 × 109/l. Grupo 3: 375-399 × 109/l.
El grupo 2 (350-374 × 109/l) incluía 779 sujetos . La mediana de edad en la fecha índice fue de 72,0 años (IQR: 59,2-80,9). Se diagnosticó cáncer en 29 pacientes en el plazo de un año, lo que supone una incidencia del 3,7% (IC del 95%: 2,5 a 5,3) (Tabla 1). Los cánceres colorrectal (n = 9; 31%) y de pulmón (n = 3; 10%) fueron también los más comúnmente diagnosticados en esta cohorte (Fig. 2).
El grupo 3 (375-399 × 109/l) incluyó 486 sujetos . La mediana de edad en la fecha índice fue de 71,7 años (IQR: 58,9-81,3). Se diagnosticó cáncer en 25 pacientes en el plazo de un año, lo que supone una incidencia del 5,1% (IC 95%: 3,4 a 7,5) (Tabla 1). El colorrectal fue el cáncer más comúnmente diagnosticado en esta cohorte (n = 7; 28%), seguido de los cánceres de pulmón y de próstata (para ambos, n = 2; 7%) (Fig. 2).
Cuando los grupos fueron estratificados por sexo, la incidencia de cáncer fue consistentemente mayor en los hombres que en las mujeres (Tabla 2).
Número de cánceres diagnosticados en cada grupo de recuento de plaquetas durante el seguimiento y la incidencia de cáncer para ese grupo, por sexo
| Grupo . | Sexo . | Sujetos . | Número de diagnosticados de cáncer en un año . | Incidencia a un año, % (IC 95%) . |
|---|---|---|---|---|
| 1 | Hombres | 328 | 15 | 4.6 (2,6 a 7,4) |
| Mujeres | 11 | 23 | 2.1 (1,3 a 3,1) | |
| 2 | Hombres | 164 | 12 | 7,3 (3,8 a 12,4) |
| 615 | 17 | |||
| 3 | Hombres | 118 | 10 | 8,5 (4,1 a 15,0) |
| 368 | 15 |
| Grupo . | Sexo . | Sujetos . | Número de diagnosticados de cáncer en un año . | Incidencia a un año, % (IC 95%) . |
|---|---|---|---|---|
| 1 | Hombres | 328 | 15 | 4,6 (2,6 a 7.4) |
| Mujeres | 11 | 23 | 2,1 (1,3 a 3,1) | |
| 2 | Hombres | 12 | 7,3 (3,8 a 12.4) | |
| Mujeres | 615 | 17 | 2,8 (1,6 a 4,4) | |
| 3 | Hombres | 118 | 10 | 8,5 (4,1 a 15.0) |
| Mujeres | 368 | 15 | 4,1 (2,3 a 6,6) |
Grupo 1: 325-349 × 109/l. Grupo 2: 350-374 × 109/l. Grupo 3: 375-399 × 109/l.
Número de cánceres diagnosticados en cada grupo de recuento de plaquetas durante el seguimiento y la incidencia de cáncer para ese grupo, por sexo
| Grupo . | Sexo . | Sujetos . | Número de diagnosticados de cáncer en un año . | Incidencia a un año, % (IC 95%) . |
|---|---|---|---|---|
| 1 | Hombres | 328 | 15 | 4.6 (2,6 a 7,4) |
| Mujeres | 11 | 23 | 2.1 (1,3 a 3,1) | |
| 2 | Hombres | 164 | 12 | 7,3 (3,8 a 12,4) |
| 615 | 17 | |||
| 3 | Hombres | 118 | 10 | 8,5 (4,1 a 15,0) |
| 368 | 15 |
| Grupo . | Sexo . | Sujetos . | Número de diagnosticados de cáncer en un año . | Incidencia a un año, % (IC 95%) . |
|---|---|---|---|---|
| 1 | Hombres | 328 | 15 | 4,6 (2,6 a 7.4) |
| Mujeres | 11 | 23 | 2,1 (1,3 a 3,1) | |
| 2 | Hombres | 12 | 7,3 (3,8 a 12.4) | |
| Mujeres | 615 | 17 | 2,8 (1,6 a 4,4) | |
| 3 | Hombres | 118 | 10 | 8,5 (4,1 a 15.0) |
| Mujeres | 368 | 15 | 4,1 (2,3 a 6,6) |
Grupo 1: 325-349 × 109/l. Grupo 2: 350-374 × 109/l. Grupo 3: 375-399 × 109/l.
La prueba de chi-cuadrado encontró una relación significativa entre el recuento de plaquetas y el diagnóstico de cáncer: χ2(2; N = 2714) = 26,3, P ≤ 0,01. Los pacientes con recuentos de plaquetas más altos tenían más probabilidades de ser diagnosticados de cáncer que los que tenían recuentos de plaquetas más bajos.
En los 21 días anteriores a la prueba índice, se registraron síntomas de alarma (5) en 47 de los 2704 (1,7%) pacientes. La proporción que informó de un síntoma de alarma fue mayor en los pacientes que desarrollaron cáncer en el plazo de 1 año desde la prueba índice en comparación con los que no lo hicieron; 9/92 (9,8%; IC del 95%: 4,6 a 17,8) frente a 38/2612 (1,5%; IC del 95%: 1,0 a 2.0) respectivamente.
Discusión
La incidencia de cáncer aumentó con el aumento del recuento de plaquetas, superando el 3% en los sujetos con un recuento de plaquetas de 375-399 × 109/l, y siendo sistemáticamente mayor en los hombres que en las mujeres. Es posible que los niveles iniciales de plaquetas sean más altos o que las causas benignas de aumento de plaquetas sean más probables en las mujeres que en los hombres. La proporción de varones en la muestra fue ligeramente superior al 20%, lo que apoya la primera sugerencia. La influencia del sexo en el recuento de plaquetas no se conoce bien y merece ser investigada más a fondo. El tipo de cáncer más diagnosticado fue el colorrectal; esto contrasta con nuestro trabajo anterior sobre la incidencia del cáncer en pacientes con un recuento de plaquetas de >400 × 109/l, en el que el pulmón fue el más diagnosticado (3). En ese estudio, se diagnosticó una proporción mucho mayor de cánceres de pulmón y colorrectal de lo que cabría esperar teniendo en cuenta los datos nacionales de incidencia (y una proporción mucho menor de cánceres de mama y próstata). En el presente estudio, se diagnosticaron muy pocos cánceres en la muestra para hacer comparaciones similares.
Comparación con la literatura existente
Este es el primer estudio que considera el riesgo de cáncer con un recuento de plaquetas en el rango normal alto. Todos los estudios anteriores han utilizado un umbral de ≥400 × 109/l al examinar la utilidad clínica del recuento de plaquetas para diagnosticar el cáncer. En una reciente revisión sistemática, se descubrió que la trombocitosis era un factor predictivo independiente de cuatro tipos de cáncer en estudios de lugares de cáncer únicos: cáncer de pulmón, riñón, esófago-gástrico y útero (9).
La incidencia del cáncer aumentó con el incremento del recuento de plaquetas. A pesar del pequeño tamaño de la muestra, parece que la relación entre el riesgo de cáncer y el recuento de plaquetas es monótona, y comienza bien en el rango «normal». El concepto de un único umbral que defina la normalidad es semiarbitrario y se basa en distribuciones en la población sana. Nuestra población de estudio -pacientes de atención primaria a los que se les realizó un recuento sanguíneo completo- tiene presumiblemente más mala salud que la población general. Hay muchas y variadas razones clínicas para realizar un recuento sanguíneo completo; de hecho, al menos una cuarta parte de la población adulta en un año cualquiera se somete a esta prueba (10). Aunque nuestros datos proceden de una población seleccionada, es poco probable que la realización de un análisis de sangre introduzca un sesgo específico hacia los pacientes que se sospecha que tienen un cáncer no diagnosticado, debido a la amplia gama de razones para realizar el análisis. Por lo tanto, es muy poco probable que este efecto pueda explicar nuestros resultados, en particular con el claro efecto de respuesta a la dosis.
Los hombres tuvieron sistemáticamente un mayor riesgo de cáncer que las mujeres. En un estudio reciente, se propuso que los límites superiores revisados para el recuento de plaquetas fueran de 362 × 109/l para los varones y de 405 × 109/l para las mujeres, lo que respalda nuestro hallazgo de que un recuento de plaquetas en el rango de 350-400 × 109/l debería ser más preocupante en los varones que en las mujeres (4). Si nuestros hallazgos se replican, es probable que el recuento de plaquetas umbral que justifica la consideración de cáncer sea menor en los varones que en las mujeres.
Fortalezas y limitaciones
Este estudio utiliza una fuente de datos robusta, el CPRD, que se ha utilizado ampliamente en estudios anteriores de marcadores de riesgo de cáncer (11-14). El uso de los datos del NCRAS es un punto fuerte adicional, ya que identifica casos incidentes que pueden no haber sido registrados en el CPRD. Los recuentos sanguíneos se transmiten electrónicamente al CPRD, lo que reduce el riesgo de error de registro. Este estudio se basa en una muestra de conveniencia de pacientes tomada de un estudio anterior (3), lo que da lugar a tamaños de muestra pequeños e intervalos de confianza amplios para las estimaciones de riesgo. Se desconocen los motivos por los que se solicitaron los análisis de sangre en la muestra; es posible que se sospechara la presencia de cáncer antes de realizar los análisis de sangre. Los síntomas de alarma de cáncer representaron una proporción insignificante (1,7%) de todos los síntomas en las 3 semanas anteriores a la prueba índice, lo que sugiere que el cáncer no se sospechaba en la gran mayoría de los pacientes que se sometieron a los análisis de sangre. El grupo 1 tenía una media de edad más baja que las otras dos cohortes (69,4 en el grupo 1, 72,0 y 71,7 en los grupos 2 y 3, respectivamente), lo que puede haber influido en la menor proporción de diagnósticos de cáncer en ese grupo. La muestra del presente estudio era demasiado pequeña para investigar el efecto de la edad en la relación entre el recuento de plaquetas y el diagnóstico de cáncer; los trabajos futuros deberán abordar esta cuestión.
Conclusiones
Este estudio es pequeño, pero sugiere que el riesgo de cáncer en hombres con recuentos de plaquetas >325 × 109/l supera el 3%. En el caso de las mujeres, la cifra es de 375 × 109/l, aunque para los valores de plaquetas en el intervalo de 350-374 × 109/l el riesgo es del 2,8% (IC del 95%: 1,6 a 4,4), todavía por encima del nivel en el que los pacientes desearían ser investigados (15). Esto sugiere que los clínicos deberían considerar un diagnóstico de cáncer en pacientes con un recuento de plaquetas por encima de estos valores. Esto podría conducir a un diagnóstico más temprano, potencialmente en una etapa más temprana de la enfermedad, si el paciente es derivado para una investigación adicional antes de lo que habría sido si el recuento elevado de plaquetas no fuera reconocido como un marcador de riesgo. Un clínico que recibe un recuento de plaquetas elevado debería revisar por qué se hizo la prueba y qué síntomas continuos presenta el paciente. En la actualidad, este hallazgo es sólo un indicio de un posible cáncer. Hasta que los hallazgos se reproduzcan en una muestra mucho más amplia, y los cánceres específicos se delineen con mayor detalle con datos sobre el estadio en el momento del diagnóstico, una recomendación general para la investigación sería prematura.
Declaración
Financiación: La Unidad de Investigación Política en Sensibilización, Cribado y Diagnóstico Precoz del Cáncer recibe financiación para un programa de investigación del Programa de Investigación Política del Departamento de Salud. Es una colaboración entre investigadores de siete instituciones (Queen Mary University of London, University College London , King’s College London, London School of Hygiene and Tropical Medicine, Hull York Medical School, Durham University y University of Exeter). La OCU cuenta con el apoyo del National Institute for Health Research (NIHR) Collaboration for Leadership in Applied Health Research and Care South West Peninsula. Las opiniones expresadas son las del autor o autores y no necesariamente las del Servicio Nacional de Salud (NHS), el Instituto Nacional de Investigación Sanitaria (NIHR) o el Departamento de Salud.
Aprobación ética: La aprobación del comité ético fue otorgada por el Comité Asesor Científico Independiente del Clinical Practice Research Datalink: número de referencia 13-007.
Conflicto de intereses: WH es editor asociado de Family Practice. Los autores declaran no tener otros intereses en competencia.
,
,
, et al.
.
;
:
–
.
,
,
, et al.
?
;
:
–
.
,
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
,
, et al.
.
;
:
.
.
. http://www.nice.org.uk/guidance/NG12 (consultado el 5 de septiembre de 2017).
,
,
, et al.
.
;
:
–
.
.
.
,
,
,
,
,
;
.
.
;
:
–
.
,
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
,
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
,
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
.
.
;
:
–
. http://www. nationalacademies.org/hmd/Activities/Quality/Diagnostic ErrorHealthCare.aspx.
,
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
,
,
,
.
.
;
:
–
.
.