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Incidenza del cancro in pazienti con un’alta conta piastrinica normale: uno studio di coorte utilizzando i dati delle cure primarie

Abstract

Background

Una conta piastrinica >400 × 109/l (i. e.e. trombocitosi) è un marcatore di rischio di cancro scoperto di recente. Il rischio di cancro non diagnosticato nei pazienti con trombocitosi è dell’11,6% per gli uomini e del 6,2% per le donne, ben al di sopra della soglia di rischio del 3% stabilita dal National Institute for Health and Care Excellence (NICE) per le indagini sul cancro. I pazienti con una conta delle piastrine all’estremità superiore del range normale (325-400 × 109/l) potrebbero essere a maggior rischio di malignità non diagnosticata.

Obiettivo

Quantificare il rischio di un cancro non diagnosticato nei pazienti con una conta delle piastrine all’estremità superiore del range normale.

Metodi

Uno studio di coorte basato sull’assistenza primaria utilizzando i dati Clinical Practice Research Datalink (CPRD) dal 2000 al 2013. Il campione dello studio comprendeva 2704 individui stratificati per numero di piastrine: 325-349 × 109/l; 350-374 × 109/l; 375-399 × 109/l. Le diagnosi di cancro nell’anno successivo alla conta delle piastrine sono state ottenute dalle cartelle cliniche dei pazienti.

Risultati

L’incidenza del cancro aumentava con l’aumentare della conta delle piastrine: 2,6% nei soggetti con una conta di 325-349 × 109/l, 3,7% (95% CI 2,5 a 5,3) nei soggetti con una conta di 350-374 × 109/l e 5,1% (95% CI 3,4 a 7,5) in quelli con una conta di 375-399 × 109/l. Il cancro colorettale è stato diagnosticato più comunemente in tutti e tre i gruppi. L’incidenza del cancro era costantemente più alta nei maschi che nelle femmine.

Conclusione

Questi risultati suggeriscono che i medici dovrebbero considerare il cancro nei pazienti con una conta piastrinica >375 × 109/l, rivedere le ragioni per il test e qualsiasi altro sintomo riportato. Fino a quando questi risultati non saranno replicati su una scala più ampia, non si possono fare raccomandazioni per l’azione clinica.

Introduzione

La sopravvivenza al cancro nel Regno Unito sta migliorando, ma è in ritardo rispetto ad altri paesi europei (1,2). Il miglioramento della diagnosi precoce è stato identificato come una strategia chiave per migliorare la sopravvivenza (1). Una serie di iniziative di ricerca e politiche ha mirato a raggiungere questo obiettivo, comprese le campagne di sensibilizzazione del pubblico e le cliniche con 2 settimane di attesa. Un valido approccio per ottenere una diagnosi più precoce è quello di identificare i segni e i sintomi che sono associati ad una neoplasia sottostante per aiutare i medici di base a selezionare i pazienti da indirizzare a test diagnostici definitivi. Gli approcci precedenti per migliorare la diagnosi del cancro hanno incluso la produzione di strumenti di valutazione del rischio (RAT) che presentano il rischio di cancro associato a vari segni e sintomi clinici. Uno di questi segni è la trombocitosi (3) (alta conta delle piastrine, di solito >400 × 109/l anche se sono stati proposti valori inferiori (4)). Il valore predittivo positivo della trombocitosi per il rilevamento di qualsiasi cancro è dell’11,6% negli uomini e del 6,2% (95% CI da 5,9 a 6,5) nelle donne (3). Questo valore di rischio supera di gran lunga la soglia del 3% fissata dal National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Regno Unito a cui i pazienti sono raccomandati per il rinvio per un possibile cancro (5). In quello studio, anche una conta piastrinica leggermente elevata aveva un valore predittivo positivo per il cancro superiore al 3%. I pazienti con una conta piastrinica all’estremità superiore dell’intervallo normale possono anche essere a maggior rischio di cancro; l’identificazione di questi pazienti nelle cure primarie può essere il primo “indizio” di una neoplasia non diagnosticata che potrebbe aiutare a raggiungere una diagnosi più precoce, prima che si siano sviluppati altri sintomi. In questo studio, abbiamo cercato di quantificare il rischio di cancro non diagnosticato nei pazienti con una conta delle piastrine all’estremità superiore del range normale.

Metodi

Fonti dei dati

Registrazioni mediche elettroniche del Clinical Practice Research Datalink (CPRD, www.cprd.co.uk) collegate con i dati del National Cancer Registration Service inglese (NCRAS) (6). Il CPRD compila le registrazioni dei pazienti dalle cure primarie del Regno Unito e contiene dati su circa il 7% della popolazione britannica. Il NCRAS raccoglie i dati dei pazienti dai servizi di screening e di imaging, dai sistemi di amministrazione dei pazienti dell’assistenza secondaria e dalle statistiche sugli episodi ospedalieri.

Popolazione dello studio

Il campione dello studio è stato selezionato a caso in 10000 dal database CPRD (il gruppo di confronto del nostro studio precedente (3)) che soddisfaceva i seguenti criteri di inclusione:

  • La prima conta delle piastrine dal 2000 al 2013 era da 150 a 399 × 109/l

  • Età ≥40 anni al momento della conta delle piastrine

  • Nessuna diagnosi di cancro registrata prima della conta delle piastrine

I criteri di esclusione includevano:

  • Età inferiore a 40 anni alla data indice

  • Diagnosticato un cancro della pelle non melanoma dopo la data indice (comunemente sotto registrato)

Da questo campione, i pazienti che avevano una conta piastrinica da 325 a 399 × 109/l sono stati selezionati per il presente studio. La prima conta piastrinica qualificante nel periodo di studio è stata designata come “data indice”. I soggetti sono stati stratificati in tre sottogruppi:

  • Gruppo 1: 325-349 × 109/l

  • Gruppo 2: 350-374 × 109/l

  • Gruppo 3: 375-399 × 109/l

Questi intervalli sono stati scelti per essere abbastanza stretti da consentire indicatori clinicamente utili di quando la conta delle piastrine dovrebbe richiedere ulteriori azioni per sospetto cancro, pur essendo abbastanza ampi da mantenere dimensioni del campione ragionevoli. I soggetti sono stati esclusi se avevano un record di cancro prima della data indice della conta piastrinica.

Esiti dello studio e analisi

Le nuove diagnosi di cancro sono state determinate cercando nei record CPRD nell’anno successivo alla data indice delle piastrine uno qualsiasi dei 2134 codici relativi al cancro, organizzati in 23 siti e dai record NCRAS; il record più antico è stato preso come data della diagnosi.

L’incidenza di cancro a un anno (e 95% CI) è stato stimato per i gruppi 1-3. Il sito del cancro è stato identificato; dove più di un sito è stato registrato, il record più antico è stato preso come sito primario, e solo una diagnosi di cancro è stata registrata per individuo. Un test chi-quadro di indipendenza è stato eseguito per confrontare la frequenza della diagnosi di cancro in ciascuno dei tre gruppi. I dati di incidenza del cancro sono stati stratificati per sesso in ogni gruppo.

Non è possibile determinare dai dati CPRD perché sono stati ordinati gli esami del sangue. Le registrazioni dei pazienti nelle 3 settimane precedenti la data indice sono state cercate per i codici dei singoli sintomi che dovrebbero richiedere un riferimento urgente nella guida NICE (NG12) (5). La proporzione di soggetti con questi sintomi “allarmanti” nei 21 giorni prima del loro esame del sangue è stata determinata e confrontata per i soggetti con e senza una successiva diagnosi di cancro.

Stata versione 14.2 è stato utilizzato per eseguire tutte le analisi (7). Questo articolo è conforme alle linee guida per la strofinamento (8).

Risultati

Il campione dello studio includeva 2704 individui dopo le esclusioni (Fig. 1). Il gruppo 1 (conta delle piastrine 325-349 × 109/l) comprendeva 1439 soggetti. L’età mediana alla data dell’indice era di 69,4 anni. Il cancro è stato diagnosticato in 38 pazienti entro un anno, un’incidenza del 2,6% (95% CI 1,9 a 3,6) (Tabella 1). Colorettale (n = 7; 18%) e polmonare (n = 5; 13%) erano i tumori più comunemente registrati (Fig. 2).

Tabella 1.

Numero di tumori diagnosticati in ogni gruppo di conta piastrinica durante il follow-up e l’incidenza del cancro

Gruppo . Campo di conta delle piastrine (×109/l) . Soggetti . Numero di diagnosi di cancro entro 1 anno . Incidenza % a un anno (95% CI) .
1 325-349 1439 38 2.6 (1,9 a 3,6)
2 350-374 779 29 3,7 (2,5 a 5.3)
3 375-399 486 25 5.1 (3.4 a 7.5)
Gruppo . Gamma di conta delle piastrine (×109/l) . Soggetti . Numero di diagnosi di cancro entro 1 anno . Incidenza % a un anno (95% CI) .
1 325-349 1439 38 2.6 (da 1,9 a 3,6)
2 350-374 779 29 3.7 (2,5 a 5,3)
3 375-399 486 25 5,1 (3,4 a 7.5)

Gruppo 1: 325-349 × 109/l. Gruppo 2: 350-374 × 109/l. Gruppo 3: 375-399 × 109/l.

Tabella 1.

Numero di tumori diagnosticati in ogni gruppo di conta piastrinica durante il follow-up e l’incidenza del cancro

Gruppo . Campo di conta delle piastrine (×109/l) . Soggetti . Numero di diagnosi di cancro entro 1 anno . Incidenza % a un anno (95% CI) .
1 325-349 1439 38 2.6 (1,9 a 3,6)
2 350-374 779 29 3,7 (2,5 a 5.3)
3 375-399 486 25 5.1 (3.4 a 7.5)
Gruppo . Gamma di conta delle piastrine (×109/l) . Soggetti . Numero di diagnosi di cancro entro 1 anno . Incidenza % a un anno (95% CI) .
1 325-349 1439 38 2.6 (da 1,9 a 3,6)
2 350-374 779 29 3.7 (2,5 a 5,3)
3 375-399 486 25 5,1 (3,4 a 7.5)

Gruppo 1: 325-349 × 109/l. Gruppo 2: 350-374 × 109/l. Gruppo 3: 375-399 × 109/l.

Figura 1.

Il diagramma di flusso dei pazienti per mostrare il numero di soggetti inclusi in ciascuno dei gruppi di conta piastrinica e il numero escluso dal campione originale dello studio. Gruppo 1: 325-349 × 109/l. Gruppo 2: 350-374 × 109/l. Gruppo 3: 375-399 × 109/l.

Figura 1.

Il diagramma di flusso dei pazienti mostra il numero di soggetti inclusi in ciascun gruppo di conta piastrinica e il numero escluso dal campione originale dello studio. Gruppo 1: 325-349 × 109/l. Gruppo 2: 350-374 × 109/l. Gruppo 3: 375-399 × 109/l.

Figura 2.

Siti di diagnosi di cancro per (a) pazienti maschi e (b) femmine con diagnosi di cancro in ciascuno dei tre gruppi di conta piastrinica. Gruppo 1: 325-349 × 109/l. Gruppo 2: 350-374 × 109/l. Gruppo 3: 375-399 × 109/l.

Figura 2.

Siti di diagnosi di cancro per (a) pazienti maschi e (b) femmine con diagnosi di cancro in ciascuno dei tre gruppi di conta piastrinica. Gruppo 1: 325-349 × 109/l. Gruppo 2: 350-374 × 109/l. Gruppo 3: 375-399 × 109/l.

Il gruppo 2 (350-374 × 109/l) comprendeva 779 soggetti. L’età mediana alla data dell’indice era 72,0 (IQR: 59,2-80,9). Il cancro è stato diagnosticato in 29 pazienti entro un anno, un’incidenza del 3,7% (95% CI da 2,5 a 5,3) (Tabella 1). I tumori colorettali (n = 9; 31%) e polmonari (n = 3; 10%) erano anche i più comunemente diagnosticati in questa coorte (Fig. 2).

Gruppo 3 (375-399 × 109/l) comprendeva 486 soggetti. L’età mediana alla data dell’indice era 71,7 (IQR: 58,9-81,3). Il cancro è stato diagnosticato in 25 pazienti entro un anno, un’incidenza del 5,1% (95% CI da 3,4 a 7,5) (Tabella 1). Il colon-retto era il cancro più comunemente diagnosticato in questa coorte (n = 7; 28%), seguito dai tumori del polmone e della prostata (per entrambi, n = 2; 7%) (Fig. 2).

Quando i gruppi sono stati stratificati per sesso, l’incidenza del cancro era costantemente più alta negli uomini che nelle donne (Tabella 2).

Tabella 2.

Numero di tumori diagnosticati in ogni gruppo di conta piastrinica durante il follow-up e l’incidenza del cancro per quel gruppo, per sesso

Gruppo . Sex . Soggetti . Numero di diagnosi di cancro entro un anno . Incidenza a un anno, % (95% CI) .
1 Uomini 328 15 4.6 (da 2,6 a 7,4)
Donne 1111 23 2.1 (da 1,3 a 3,1)
2 Uomini 164 12 7,3 (da 3,8 a 12,4)
Donne 615 17 2.8 (da 1,6 a 4,4)
3 Uomini 118 10 8,5 (da 4,1 a 15,0)
Donne 368 15 4.1 (da 2,3 a 6,6)
Gruppo . Sex . Soggetti . Numero di diagnosi di cancro entro un anno . Incidenza a un anno, % (95% CI) .
1 Uomini 328 15 4,6 (2,6 a 7.4)
Donne 1111 23 2,1 (da 1,3 a 3,1)
2 Uomini 164 12 7,3 (da 3,8 a 12.4)
Donne 615 17 2,8 (1,6 a 4,4)
3 Uomini 118 10 8,5 (4,1 a 15.0)
Donne 368 15 4,1 (da 2,3 a 6,6)

Gruppo 1: 325-349 × 109/l. Gruppo 2: 350-374 × 109/l. Gruppo 3: 375-399 × 109/l.

Tabella 2.

Numero di tumori diagnosticati in ogni gruppo di conta piastrinica durante il follow-up e l’incidenza del cancro per quel gruppo, per sesso

Gruppo . Sex . Soggetti . Numero di diagnosi di cancro entro un anno . Incidenza a un anno, % (95% CI) .
1 Uomini 328 15 4.6 (da 2,6 a 7,4)
Donne 1111 23 2.1 (da 1,3 a 3,1)
2 Uomini 164 12 7,3 (da 3,8 a 12,4)
Donne 615 17 2.8 (da 1,6 a 4,4)
3 Uomini 118 10 8,5 (da 4,1 a 15,0)
Donne 368 15 4.1 (da 2,3 a 6,6)
Gruppo . Sex . Soggetti . Numero di diagnosi di cancro entro un anno . Incidenza a un anno, % (95% CI) .
1 Uomini 328 15 4,6 (2,6 a 7.4)
Donne 1111 23 2,1 (da 1,3 a 3,1)
2 Uomini 164 12 7,3 (da 3,8 a 12.4)
Donne 615 17 2,8 (1,6 a 4,4)
3 Uomini 118 10 8,5 (4,1 a 15.0)
Donne 368 15 4,1 (da 2,3 a 6,6)

Gruppo 1: 325-349 × 109/l. Gruppo 2: 350-374 × 109/l. Gruppo 3: 375-399 × 109/l.

Il test chi-quadro ha trovato una relazione significativa tra la conta delle piastrine e la diagnosi di cancro: χ2(2; N = 2714) = 26.3, P ≤ 0.01. I pazienti con una conta piastrinica più alta avevano più probabilità di ricevere una diagnosi di cancro rispetto a quelli con una conta piastrinica più bassa.

Nei 21 giorni precedenti il test indice, sono stati registrati sintomi di allarme (5) per 47 dei 2704 (1,7%) pazienti. La proporzione che riportava un sintomo d’allarme era maggiore nei pazienti che hanno sviluppato il cancro entro 1 anno dal test indice rispetto a quelli che non lo hanno fatto; 9/92 (9,8%; 95% CI 4,6-17,8) contro 38/2612 (1,5%; 95% CI 1,0-2.0) rispettivamente.

Discussione

L’incidenza del cancro aumentava con l’aumentare della conta piastrinica, superando il 3% nei soggetti con una conta piastrinica di 375-399 × 109/l, ed essendo costantemente più alta negli uomini che nelle donne. I livelli di base delle piastrine possono essere più alti o cause benigne di piastrine elevate più probabili, nelle donne che negli uomini. La proporzione di maschi nel campione era appena superiore al 20%; questo supporta il primo suggerimento. L’influenza del sesso sulla conta delle piastrine è poco compresa e merita ulteriori ricerche. Il colon-retto è stato il tipo di cancro più comunemente diagnosticato; questo è in contrasto con il nostro precedente lavoro sull’incidenza del cancro nei pazienti con una conta piastrinica di >400 × 109/l, in cui il polmone era più comunemente diagnosticato (3). In quello studio, è stata diagnosticata una percentuale molto più alta di tumori del polmone e del colon-retto rispetto a quanto ci si aspetterebbe dai dati di incidenza nazionali (e una percentuale molto più bassa di tumori del seno e della prostata). Nel presente studio, sono stati diagnosticati troppo pochi tumori nel campione per fare confronti simili.

Confronto con la letteratura esistente

Questo è il primo studio a considerare il rischio di cancro con una conta piastrinica nel range alto normale. Tutti gli studi precedenti hanno utilizzato una soglia di ≥400 × 109/l quando hanno esaminato l’utilità clinica della conta piastrinica nella diagnosi del cancro. In una recente revisione sistematica, la trombocitosi è risultata essere un predittore indipendente di quattro tipi di cancro in studi su singole sedi tumorali: cancro al polmone, al rene, all’esofago-gastrico e all’utero (9).

L’incidenza del cancro aumenta con l’aumentare della conta piastrinica. Nonostante la piccola dimensione del campione, sembra che la relazione tra il rischio di cancro e la conta delle piastrine sia monotona e cominci bene nel range “normale”. Il concetto di un’unica soglia che definisce la normalità è semi-arbitrario e basato sulle distribuzioni nella popolazione sana. La nostra popolazione di studio – i pazienti delle cure primarie che avevano un emocromo completo – è presumibilmente più malata della popolazione generale. Ci sono molte e varie ragioni cliniche per fare un emocromo completo; infatti, almeno un quarto della popolazione adulta in un anno fa questo test (10). Anche se i nostri dati provengono da una popolazione selezionata, è improbabile che l’esame del sangue introduca una distorsione specifica verso i pazienti che si sospetta abbiano un cancro non diagnosticato a causa dell’ampia gamma di ragioni per il test. Pertanto, è molto improbabile che questo effetto possa spiegare i nostri risultati, in particolare con il chiaro effetto dose-risposta.

I maschi avevano costantemente un rischio di cancro più alto rispetto alle femmine. In uno studio recente, i limiti superiori rivisti per la conta delle piastrine sono stati proposti a 362 × 109/l per i maschi e 405 × 109/l per le femmine, sostenendo la nostra scoperta che una conta delle piastrine nell’intervallo 350-400 × 109/l dovrebbe essere più degna di preoccupazione nei maschi che nelle femmine (4). Se i nostri risultati vengono replicati, è probabile che la soglia di conta piastrinica che giustifica la considerazione del cancro sarà più bassa nei maschi che nelle femmine.

Punti di forza e limiti

Questo studio utilizza una fonte di dati robusta, il CPRD, che è stato ampiamente utilizzato in studi passati sui marcatori di rischio di cancro (11-14). L’uso dei dati NCRAS è un ulteriore punto di forza, identificando i casi incidenti che potrebbero non essere stati registrati nel CPRD. Gli emocromi sono trasmessi elettronicamente al CPRD, riducendo il rischio di errori di registrazione. Questo studio si basa su un campione di convenienza di pazienti presi da uno studio precedente (3), con conseguenti piccole dimensioni del campione e ampi intervalli di confidenza per le stime del rischio. Le ragioni per cui gli esami del sangue sono stati ordinati nel campione sono sconosciute; il cancro potrebbe essere stato sospettato prima dell’esame del sangue. I sintomi di allarme del cancro rappresentavano una percentuale trascurabile (1,7%) di tutti i sintomi nelle 3 settimane prima del test di indice, suggerendo che il cancro non era sospettato nella stragrande maggioranza dei pazienti che si sottoponevano all’analisi del sangue. Il gruppo 1 aveva un’età mediana più bassa rispetto alle altre due coorti (69,4 nel gruppo 1, 72,0 e 71,7 nei gruppi 2 e 3, rispettivamente) che può aver avuto un impatto sulla minore percentuale di diagnosi di cancro in quel gruppo. Il campione del presente studio era troppo piccolo per indagare l’effetto dell’età sulla relazione tra conta delle piastrine e diagnosi di cancro; il lavoro futuro dovrebbe affrontare questo aspetto.

Conclusioni

Questo studio è piccolo, ma suggerisce che il rischio di cancro negli uomini con conta delle piastrine >325 × 109/l supera il 3%. Per le donne, la cifra è 375 × 109/l, anche se per valori di piastrine nel range 350-374 × 109/l il rischio è del 2,8% (95% CI 1,6-4,4), ancora al di sopra del livello al quale i pazienti vorrebbero un’indagine (15). Questo suggerisce che i medici dovrebbero considerare una diagnosi di cancro nei pazienti con una conta piastrinica superiore a questi valori. Questo potrebbe portare a una diagnosi più precoce, potenzialmente a uno stadio più precoce della malattia, se il paziente viene indirizzato a ulteriori indagini prima di quanto sarebbe stato se la conta piastrinica elevata non fosse stata riconosciuta come un marker di rischio. Un medico che riceve una conta piastrinica elevata-normale dovrebbe rivedere il motivo per cui il test è stato fatto e quali sintomi in corso il paziente sta riportando. Questo risultato è attualmente solo un indizio verso un possibile cancro. Fino a quando i risultati non saranno replicati in un campione molto più grande, e i tumori specifici delineati in maggiore dettaglio con dati sullo stadio alla diagnosi, una raccomandazione generale per l’indagine sarebbe prematura.

Dichiarazione

Finanziamento: La Policy Research Unit in Cancer Awareness, Screening and Early Diagnosis riceve finanziamenti per un programma di ricerca dal Department of Health Policy Research Programme. È una collaborazione tra ricercatori di sette istituzioni (Queen Mary University of London, University College London, King’s College London, London School of Hygiene and Tropical Medicine, Hull York Medical School, Durham University e University of Exeter). OCU è supportato dal National Institute for Health Research (NIHR) Collaboration for Leadership in Applied Health Research and Care South West Peninsula. Le opinioni espresse sono quelle dell’autore(i) e non necessariamente quelle del National Health Service (NHS), del National Institute for Health Research (NIHR) o del Department of Health.

Approvazione etica: L’approvazione del comitato etico è stata data dall’Independent Scientific Advisory Committee del Clinical Practice Research Datalink: numero di riferimento 13-007.

Conflitto di interessi: WH è un editore associato di Family Practice. Gli autori non dichiarano altri interessi concorrenti.

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