Neurotoxina
Como las neurotoxinas son compuestos que afectan negativamente al sistema nervioso, una serie de mecanismos a través de los cuales funcionan son a través de la inhibición de los procesos celulares de las neuronas. Estos procesos inhibidos pueden ir desde los mecanismos de despolarización de la membrana hasta la comunicación interneuronal. Al inhibir la capacidad de las neuronas para llevar a cabo sus funciones intracelulares previstas, o pasar una señal a una célula vecina, las neurotoxinas pueden inducir la detención del sistema nervioso sistémico, como en el caso de la toxina botulínica, o incluso la muerte del tejido nervioso. El tiempo necesario para la aparición de los síntomas tras la exposición a la neurotoxina puede variar entre las diferentes toxinas, siendo del orden de horas para la toxina botulínica y de años para el plomo.
| Clasificación de las neurotoxinas | Neurotoxinas | Inhibidores de los canales de Na | Tetrodotoxina |
|---|---|---|---|
| Inhibidores de los canales K | Tetraetilamonio | Inhibidores de los canales Cl | Clorotoxina, |
| Inhibidores de los canales de Ca | Conotoxina | ||
| Inhibidores de la liberación de vesículas sinápticas | Toxina botulínica, toxina tetánica | ||
| Inhibidores de receptores | Bungarotoxina | ||
| Agonistas de receptores | 25I-NBOMe | JWH-0185-MEO-DiPT | |
| Inhibidores de la barrera hematoencefálica | Mercurio | ||
| Interferencia del citoesqueleto | Arsénico, amoníaco | ||
| Ca-mediada por citotoxicidad | Plomo | ||
| Efectos múltiples | Etanol&metanol | ||
| Fuentes de neurotoxinas endógenas | Óxido nítrico, Glutamato, Dopamina |
InhibidoresEdit
Canal de sodio channelEdit
TetrodotoxinEdit
La tetrodotoxina (TTX) es un veneno producido por organismos pertenecientes al orden de los Tetraodontiformes, que incluye al pez globo, al pez luna y al pez puercoespín. En los peces globo, la TTX se encuentra en el hígado, las gónadas, los intestinos y la piel. El TTX puede ser mortal si se consume, y se ha convertido en una forma común de envenenamiento en muchos países. Los síntomas habituales del consumo de TTX incluyen parestesia (a menudo restringida a la boca y las extremidades), debilidad muscular, náuseas y vómitos, y suelen manifestarse a los 30 minutos de la ingestión. El principal mecanismo por el que el TTX es tóxico es a través de la inhibición de la función del canal de sodio, lo que reduce la capacidad funcional de la comunicación neuronal. Esta inhibición afecta en gran medida a un subconjunto susceptible de canales de sodio conocido como sensible al TTX (TTX-s), que también resulta ser en gran medida responsable de la corriente de sodio que impulsa la fase de despolarización de los potenciales de acción de las neuronas.
La resistencia al TTX (TTX-r) es otra forma de canal de sodio que tiene una sensibilidad limitada al TTX, y se encuentra en gran medida en los axones de pequeño diámetro, como los que se encuentran en las neuronas de nocicepción. Cuando se ingiere un nivel significativo de TTX, éste se une a los canales de sodio de las neuronas y reduce la permeabilidad de su membrana al sodio. Esto da lugar a un aumento del umbral efectivo de las señales excitatorias necesarias para inducir un potencial de acción en una neurona postsináptica. El efecto de este aumento del umbral de señalización es una reducción de la excitabilidad de las neuronas postsinápticas, y la consiguiente pérdida de la función motora y sensorial que puede provocar la parálisis y la muerte. Aunque la ventilación asistida puede aumentar las posibilidades de supervivencia tras la exposición al TTX, actualmente no existe ninguna antitoxina. Sin embargo, el uso del inhibidor de la acetilcolinesterasa Neostigmina o del antagonista muscarínico de la acetilcolina Atropina (que inhibirá la actividad parasimpática), puede aumentar la actividad nerviosa simpática lo suficiente como para mejorar las posibilidades de supervivencia tras la exposición al TTX.
Canal de potasioEditar
TetraetilamonioEditar
El tetraetilamonio (TEA) es un compuesto que, al igual que una serie de neurotoxinas, se identificó por primera vez por sus efectos perjudiciales para el sistema nervioso y se demostró que tenía la capacidad de inhibir la función de los nervios motores y, por tanto, la contracción de la musculatura de forma similar a la del curare. Además, mediante la administración crónica de TEA, se induciría la atrofia muscular. Más tarde se determinó que la TEA funciona in vivo principalmente a través de su capacidad para inhibir tanto los canales de potasio responsables del rectificador retardado que se observa en un potencial de acción como alguna población de canales de potasio dependientes del calcio. Esta capacidad de inhibir el flujo de potasio en las neuronas es lo que ha convertido a la TEA en una de las herramientas más importantes de la neurociencia. Se ha planteado la hipótesis de que la capacidad de la TEA para inhibir los canales de potasio se deriva de su estructura de llenado de espacio similar a la de los iones de potasio. Lo que hace que la TEA sea muy útil para los neurocientíficos es su capacidad específica para eliminar la actividad de los canales de potasio, permitiendo así el estudio de las contribuciones a la respuesta de las neuronas de otros canales iónicos, como los canales de sodio cerrados por voltaje. Además de sus muchos usos en la investigación neurocientífica, la TEA ha demostrado ser un tratamiento eficaz de la enfermedad de Parkinson por su capacidad para limitar la progresión de la enfermedad.
Canal de cloruroEditar
ClorotoxinaEditar
La clorotoxina (Cltx) es el compuesto activo que se encuentra en el veneno del escorpión, y es principalmente tóxico debido a su capacidad para inhibir la conductancia de los canales de cloruro. La ingestión de volúmenes letales de Cltx produce parálisis a través de esta alteración de los canales iónicos. Al igual que la toxina botulínica, el Cltx ha demostrado poseer un importante valor terapéutico. Se ha demostrado que el Cltx puede inhibir la capacidad de los gliomas para infiltrarse en el tejido nervioso sano del cerebro, reduciendo significativamente el daño potencial invasivo causado por los tumores.
Canal de calcioEditar
ConotoxinaEditar
Las conotoxinas representan una categoría de venenos producidos por el caracol cono marino, y son capaces de inhibir la actividad de una serie de canales iónicos como los canales de calcio, sodio o potasio. En muchos casos, las toxinas liberadas por los diferentes tipos de caracoles cono incluyen una gama de diferentes tipos de conotoxinas, que pueden ser específicas para diferentes canales iónicos, creando así un veneno capaz de interrumpir ampliamente la función nerviosa. Una de las formas únicas de conotoxinas, la ω-conotoxina (ω-CgTx) es altamente específica para los canales de Ca y ha demostrado su utilidad para aislarlos de un sistema. Como el flujo de calcio es necesario para la correcta excitabilidad de una célula, cualquier inhibición significativa podría impedir una gran cantidad de funcionalidad. De manera significativa, ω-CgTx es capaz de unirse e inhibir a largo plazo los canales de calcio dependientes de voltaje situados en las membranas de las neuronas, pero no en las de las células musculares.
Liberación de vesículas sinápticasEditar
Toxina botulínicaEditar
La Toxina Botulínica (BTX) es un grupo de neurotoxinas formado por ocho compuestos distintos, denominados BTX-A,B,C,D,E,F,G,H, que son producidos por la bacteria Clostridium botulinum y provocan parálisis muscular. Una característica notablemente única del BTX es su uso terapéutico relativamente común en el tratamiento de la distonía y los trastornos de espasticidad, así como en la inducción de la atrofia muscular a pesar de ser la sustancia más venenosa conocida. La BTX funciona periféricamente para inhibir la liberación de acetilcolina (ACh) en la unión neuromuscular a través de la degradación de las proteínas SNARE necesarias para la fusión de la vesícula-membrana de ACh. Dado que la toxina es muy activa desde el punto de vista biológico, una dosis estimada de 1μg/kg de peso corporal es suficiente para inducir un volumen tidal insuficiente y la consiguiente muerte por asfixia. Debido a su alta toxicidad, las antitoxinas BTX han sido un área activa de investigación. Se ha demostrado que la capsaicina (compuesto activo responsable del calor en los chiles) puede unirse al receptor TRPV1 expresado en las neuronas colinérgicas e inhibir los efectos tóxicos de la BTX.
Toxina tetánicaEditar
La neurotoxina tetánica (TeNT) es un compuesto que reduce funcionalmente las transmisiones inhibitorias en el sistema nervioso dando lugar a tetania muscular. La TeNT es similar a la BTX, y de hecho es muy parecida en su estructura y origen; ambas pertenecen a la misma categoría de neurotoxinas clostridiales. Al igual que la BTX, la TeNT inhibe la comunicación interneuronal mediante la liberación de neurotransmisores vesiculares (NT). Una diferencia notable entre los dos compuestos es que mientras el BTX inhibe las contracciones musculares, el TeNT las induce. Aunque ambas toxinas inhiben la liberación de vesículas en las sinapsis neuronales, la razón de esta diferente manifestación es que el BTX funciona principalmente en el sistema nervioso periférico (SNP), mientras que el TeNT es ampliamente activo en el sistema nervioso central (SNC). Esto es el resultado de la migración del TeNT a través de las neuronas motoras hacia las neuronas inhibidoras de la médula espinal tras entrar por endocitosis. Esto da lugar a una pérdida de función en las neuronas inhibidoras del SNC que provoca contracciones musculares sistémicas. De forma similar al pronóstico de una dosis letal de BTX, el TeNT conduce a la parálisis y a la posterior asfixia.
Barrera hematoencefálicaEditar
AluminioEditar
Se sabe que el comportamiento neurotóxico del aluminio se produce al entrar en el sistema circulatorio, donde puede migrar al cerebro e inhibir algunas de las funciones cruciales de la barrera hematoencefálica (BBB). Una pérdida de función en la BBB puede producir un daño significativo en las neuronas del SNC, ya que la barrera que protege al cerebro de otras toxinas que se encuentran en la sangre ya no será capaz de realizar dicha acción. Aunque se sabe que el metal es neurotóxico, los efectos suelen limitarse a los pacientes incapaces de eliminar el exceso de iones de la sangre, como los que sufren insuficiencia renal. Los pacientes que experimentan toxicidad por aluminio pueden presentar síntomas como alteración del aprendizaje y reducción de la coordinación motora. Además, se sabe que los niveles sistémicos de aluminio aumentan con la edad, y se ha demostrado que se correlacionan con la enfermedad de Alzheimer, lo que lo implica como un compuesto neurotóxico causante de la enfermedad. A pesar de su conocida toxicidad, el aluminio se sigue utilizando ampliamente en el envasado y la preparación de alimentos, mientras que otros metales tóxicos, como el plomo, se han eliminado casi por completo de su uso en estas industrias.
MercurioEdit
El mercurio es capaz de inducir daños en el SNC al migrar al cerebro atravesando la BBB. El mercurio existe en varios compuestos diferentes, aunque el metilmercurio (MeHg+), el dimetilmercurio y el dietilmercurio son las únicas formas significativamente neurotóxicas. El dietilmercurio y el dimetilmercurio se consideran unas de las neurotoxinas más potentes jamás descubiertas. El MeHg+ suele adquirirse a través del consumo de marisco, ya que tiende a concentrarse en los organismos situados en lo alto de la cadena alimentaria. Se sabe que el ion mercúrico inhibe el transporte de aminoácidos (AA) y glutamato (Glu), lo que puede provocar efectos excitotóxicos.
Agonistas y antagonistas de los receptoresEditar
Anatoxina-aEditar
Universidad de Nottingham
Investigaciones sobre la anatoxina-a, también conocida como «Factor de Muerte Muy Rápida», comenzó en 1961 tras la muerte de vacas que bebieron de un lago con una floración de algas en Saskatchewan, Canadá. Se trata de una cianotoxina producida por al menos cuatro géneros diferentes de cianobacterias, y se ha registrado en Norteamérica, Europa, África, Asia y Nueva Zelanda.
Los efectos tóxicos de la anatoxina-a progresan muy rápidamente porque actúa directamente sobre las células nerviosas (neuronas). Los síntomas progresivos de la exposición a la anatoxina-a son la pérdida de coordinación, las sacudidas, las convulsiones y la muerte rápida por parálisis respiratoria. Los tejidos nerviosos que se comunican con los músculos contienen un receptor llamado receptor nicotínico de acetilcolina. La estimulación de estos receptores provoca una contracción muscular. La molécula de anatoxina-a tiene una forma que se adapta a este receptor, y de este modo imita el neurotransmisor natural que normalmente utiliza el receptor, la acetilcolina. Una vez que ha desencadenado una contracción, la anatoxina-a no permite que las neuronas vuelvan a su estado de reposo, porque no es degradada por la colinesterasa, que normalmente realiza esta función. Como resultado, las células musculares se contraen permanentemente, la comunicación entre el cerebro y los músculos se interrumpe y la respiración se detiene.
Cuando se descubrió por primera vez, la toxina se denominó Factor de Muerte Muy Rápida (VFDF) porque cuando se inyectaba en la cavidad corporal de los ratones inducía temblores, parálisis y muerte en pocos minutos. En 1977, se determinó que la estructura del VFDF era un alcaloide amínico bicíclico secundario y se le cambió el nombre por el de anatoxina-a. Su estructura es similar a la de la cocaína. El interés por la anatoxina-a es continuo debido a los peligros que presenta para las aguas recreativas y potables, y porque es una molécula especialmente útil para investigar los receptores de acetilcolina en el sistema nervioso. La letalidad de la toxina hace que tenga un alto potencial militar como arma tóxica.
BungarotoxinaEditar
La bungarotoxina es un compuesto con interacción conocida con los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs), que constituyen una familia de canales iónicos cuya actividad se desencadena por la unión de neurotransmisores. La bungarotoxina se produce en varias formas diferentes, aunque una de las más utilizadas es la forma alfa de cadena larga, la α-bungarotoxina, que se aísla de la serpiente krait anillada. Aunque es extremadamente tóxica si se ingiere, la α-bungarotoxina ha demostrado una gran utilidad en neurociencia, ya que es especialmente adecuada para aislar los nAChR debido a su gran afinidad con los receptores. Como hay múltiples formas de bungarotoxina, hay diferentes formas de nAChR a las que se unirán, y la α-bungarotoxina es particularmente específica para el α7-nAChR. Este α7-nAChR funciona para permitir la entrada de iones de calcio en las células y, por lo tanto, cuando se bloquea con la bungarotoxina ingerida, producirá efectos perjudiciales, ya que se inhibirá la señalización de ACh. Asimismo, el uso de α-bungarotoxina puede ser muy útil en neurociencia si se desea bloquear el flujo de calcio para aislar los efectos de otros canales. Además, diferentes formas de bungarotoxina pueden ser útiles para estudiar los nAChRs inhibidos y el flujo de iones de calcio resultante en diferentes sistemas del cuerpo. Por ejemplo, la α-bungarotoxina es específica para los nAChRs que se encuentran en la musculatura y la κ-bungarotoxina es específica para los nAChRs que se encuentran en las neuronas.
CaramboxinaEditar
La caramboxina (CBX) es una toxina que se encuentra en la fruta estrella (Averrhoa carambola). Las personas con algunos tipos de enfermedades renales son susceptibles de sufrir efectos neurológicos adversos, como intoxicación, convulsiones e incluso la muerte, después de comer fruta de estrella o beber zumo de esta fruta. La caramboxina es una nueva toxina aminoácida no peptídica que estimula los receptores de glutamato en las neuronas. La caramboxina es un agonista de los receptores ionotrópicos glutamatérgicos NMDA y AMPA con potentes propiedades excitatorias, convulsivas y neurodegenerativas.
CurareEdit
El término «curare» es ambiguo porque se ha utilizado para describir una serie de venenos que en el momento de su denominación se entendían de forma diferente a la actual. En el pasado la caracterización se refería a los venenos utilizados por las tribus sudamericanas en flechas o dardos, aunque ha madurado para especificar una categorización específica de venenos que actúan en la unión neuromuscular para inhibir la señalización e inducir así la relajación muscular. La categoría de neurotoxinas contiene una serie de venenos distintos, aunque todos fueron originalmente purificados a partir de plantas originarias de Sudamérica. El efecto con el que suele asociarse el veneno del curare inyectado es la parálisis muscular y la muerte resultante. El curare funciona sobre todo inhibiendo los receptores nicotínicos de acetilcolina en la unión neuromuscular. Normalmente, estos canales receptores permiten la entrada de iones de sodio en las células musculares para iniciar un potencial de acción que conduce a la contracción muscular. Al bloquear los receptores, la neurotoxina es capaz de reducir significativamente la señalización de la unión neuromuscular, un efecto que ha dado lugar a su uso por los anestesiólogos para producir la relajación muscular.
Interferencia del citoesqueletoEditar
ArsénicoEditar
El arsénico es una neurotoxina que se encuentra comúnmente concentrada en áreas expuestas a la escorrentía agrícola, la minería y los sitios de fundición (Martínez-Finley 2011). Uno de los efectos de la ingestión de arsénico durante el desarrollo del sistema nervioso es la inhibición del crecimiento de las neuritas que puede ocurrir tanto en el SNP como en el SNC. Esta inhibición del crecimiento de las neuritas puede conducir a menudo a defectos en la migración neuronal, y a cambios morfológicos significativos de las neuronas durante el desarrollo,) a menudo conduciendo a defectos del tubo neural en los neonatos. Como metabolito del arsénico, el arsenito se forma tras la ingestión de arsénico y ha mostrado una toxicidad significativa para las neuronas en las 24 horas siguientes a la exposición. El mecanismo de esta citotoxicidad funciona a través de los aumentos inducidos por el arsenito en los niveles de iones de calcio intracelulares dentro de las neuronas, que posteriormente pueden reducir el potencial transmembrana mitocondrial que activa las caspasas, desencadenando la muerte celular. Otra función conocida del arsenito es su naturaleza destructiva hacia el citoesqueleto a través de la inhibición del transporte de neurofilamentos. Esto es particularmente destructivo, ya que los neurofilamentos se utilizan en la estructura básica de la célula y su soporte. Sin embargo, la administración de litio ha demostrado ser prometedora para restaurar parte de la motilidad de neurofilamentos perdida. Además, de forma similar a otros tratamientos con neurotoxinas, la administración de ciertos antioxidantes se ha mostrado prometedora en la reducción de la neurotoxicidad del arsénico ingerido.
AmoníacoEditar
La toxicidad del amoníaco suele verse a través de dos vías de administración, ya sea por consumo o por dolencias endógenas como la insuficiencia hepática. Un caso notable en el que la toxicidad por amoníaco es común es en respuesta a la cirrosis del hígado que resulta en encefalopatía hepática, y puede resultar en edema cerebral (Haussinger 2006). Este edema cerebral puede ser el resultado de la remodelación de las células nerviosas. Como consecuencia del aumento de las concentraciones, se ha demostrado que la actividad del amoníaco in vivo induce la hinchazón de los astrocitos en el cerebro a través del aumento de la producción de GMPc (monofosfato de guanosina cíclico) dentro de las células, lo que conduce a modificaciones del citoesqueleto mediadas por la proteína quinasa G (PKG). El efecto resultante de esta toxicidad puede ser la reducción del metabolismo energético y de la función del cerebro. Es importante destacar que los efectos tóxicos del amoníaco en la remodelación de los astrocitos pueden reducirse mediante la administración de L-carnitina. Esta remodelación astrocitaria parece estar mediada por la transición de permeabilidad mitocondrial inducida por el amoníaco. Esta transición mitocondrial es un resultado directo de la actividad de la glutamina, un compuesto que se forma a partir del amoníaco in vivo. La administración de antioxidantes o de un inhibidor de la glutaminasa puede reducir esta transición mitocondrial y, potencialmente, también la remodelación de los astrocitos.
Citotoxicidad mediada por el calcioEditar
PlomoEdit
El plomo es una potente neurotoxina cuya toxicidad ha sido reconocida desde hace al menos miles de años. Aunque los efectos neurotóxicos del plomo se encuentran tanto en adultos como en niños pequeños, el cerebro en desarrollo es particularmente susceptible a los daños inducidos por el plomo, efectos que pueden incluir apoptosis y excitotoxicidad. Un mecanismo subyacente por el que el plomo es capaz de causar daños es su capacidad de ser transportado por las bombas de calcio ATPasa a través de la BBB, permitiendo el contacto directo con las frágiles células del sistema nervioso central. La neurotoxicidad es el resultado de la capacidad del plomo para actuar de forma similar a los iones de calcio, ya que el plomo concentrado provoca la captación celular de calcio, lo que altera la homeostasis celular e induce la apoptosis. Es este aumento del calcio intracelular el que activa la proteína quinasa C (PKC), que se manifiesta como déficit de aprendizaje en los niños como resultado de la exposición temprana al plomo. Además de inducir la apoptosis, el plomo inhibe la señalización de las interneuronas a través de la interrupción de la liberación de neurotransmisores mediada por el calcio.
Neurotóxicos con múltiples efectosEditar
EtanolEditar
Como neurotoxina, se ha demostrado que el etanol induce daños en el sistema nervioso y afecta al organismo de diversas maneras. Entre los efectos conocidos de la exposición al etanol hay consecuencias tanto transitorias como duraderas. Algunos de los efectos duraderos son la reducción a largo plazo de la neurogénesis en el hipocampo, la atrofia cerebral generalizada y la inflamación inducida en el cerebro. Además, se ha demostrado que la ingesta crónica de etanol induce la reorganización de los componentes de la membrana celular, dando lugar a una bicapa lipídica marcada por el aumento de las concentraciones de colesterol y grasas saturadas en la membrana. Esto es importante, ya que el transporte de neurotransmisores puede verse afectado por la inhibición del transporte vesicular, lo que provoca una disminución de la función de la red neuronal. Un ejemplo significativo de la reducción de la comunicación entre neuronas es la capacidad del etanol para inhibir los receptores NMDA en el hipocampo, lo que provoca una reducción de la potenciación a largo plazo (LTP) y de la adquisición de la memoria. Se ha demostrado que el NMDA desempeña un papel importante en la LTP y, en consecuencia, en la formación de la memoria. Sin embargo, con la ingesta crónica de etanol, la susceptibilidad de estos receptores NMDA para inducir la LTP aumenta en las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas de forma dependiente del inositol 1,4,5-trifosfato (IP3). Esta reorganización puede conducir a la citotoxicidad neuronal tanto por la hiperactivación de las neuronas postsinápticas como por la adicción inducida al consumo continuo de etanol. Además, se ha demostrado que el etanol reduce directamente la acumulación de iones de calcio intracelular a través de la inhibición de la actividad de los receptores NMDA y, por tanto, reduce la capacidad de aparición de LTP.
Además de los efectos neurotóxicos del etanol en organismos maduros, la ingestión crónica es capaz de inducir graves defectos de desarrollo. En 1973 se demostró por primera vez la conexión entre la ingesta crónica de etanol por parte de las madres y los defectos en su descendencia. Este trabajo fue el responsable de la creación de la clasificación del síndrome alcohólico fetal, una enfermedad caracterizada por aberraciones morfogénicas comunes, como defectos en la formación craneofacial, el desarrollo de las extremidades y la formación cardiovascular. Se ha demostrado que la magnitud de la neurotoxicidad del etanol en los fetos que da lugar al síndrome alcohólico fetal depende de los niveles de antioxidantes en el cerebro, como la vitamina E. Como el cerebro fetal es relativamente frágil y susceptible de sufrir tensiones inducidas, pueden observarse graves efectos deletéreos de la exposición al alcohol en zonas importantes como el hipocampo y el cerebelo. La gravedad de estos efectos depende directamente de la cantidad y la frecuencia del consumo de etanol por parte de la madre, así como de la fase de desarrollo del feto. Se sabe que la exposición al etanol provoca una reducción de los niveles de antioxidantes, una disfunción mitocondrial (Chu 2007) y la posterior muerte neuronal, aparentemente como resultado de una mayor generación de especies oxidativas reactivas (ROS). Este es un mecanismo plausible, ya que hay una presencia reducida en el cerebro fetal de enzimas antioxidantes como la catalasa y la peroxidasa. En apoyo de este mecanismo, la administración de niveles elevados de vitamina E en la dieta da lugar a la reducción o eliminación de los efectos neurotóxicos inducidos por el etanol en los fetos.
n-HexanoEditar
El n-Hexano es una neurotoxina que ha sido responsable de la intoxicación de varios trabajadores en fábricas de electrónica chinas en los últimos años.
Neurotoxinas selectivas de receptoresEditar
MPP+Editar
El MPP+, el metabolito tóxico del MPTP, es una neurotoxina selectiva que interfiere en la fosforilación oxidativa de las mitocondrias mediante la inhibición del complejo I, lo que provoca el agotamiento del ATP y la posterior muerte celular. Esto ocurre casi exclusivamente en las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra, dando lugar a la presentación de parkinsonismo permanente en los sujetos expuestos 2-3 días después de la administración.
Fuentes de neurotoxinas endógenasEditar
A diferencia de las fuentes más comunes de neurotoxinas que son adquiridas por el cuerpo a través de la ingestión, las neurotoxinas endógenas se originan y ejercen sus efectos in-vivo. Además, aunque la mayoría de los venenos y neurotoxinas exógenas rara vez poseen capacidades útiles in vivo, las neurotoxinas endógenas son comúnmente utilizadas por el cuerpo de manera útil y saludable, como el óxido nítrico que se utiliza en la comunicación celular. A menudo, sólo cuando estos compuestos endógenos se concentran en gran medida, provocan efectos peligrosos.
Óxido nítricoEditar
Aunque el óxido nítrico (NO) es utilizado habitualmente por el sistema nervioso en la comunicación y señalización entre neuronas, puede ser activo en los mecanismos que conducen a la isquemia en el cerebro (Iadecola 1998). La neurotoxicidad del NO se basa en su importancia en la excitotoxicidad por glutamato, ya que el NO se genera de forma dependiente del calcio en respuesta a la activación del NMDA mediada por el glutamato, que se produce a un ritmo elevado en la excitotoxicidad por glutamato. Aunque el NO facilita el aumento del flujo sanguíneo a regiones potencialmente isquémicas del cerebro, también es capaz de aumentar el estrés oxidativo, induciendo daños en el ADN y apoptosis. Así, un aumento de la presencia de NO en una zona isquémica del SNC puede producir efectos significativamente tóxicos.
GlutamatoEditar
El glutamato, al igual que el óxido nítrico, es un compuesto de producción endógena utilizado por las neuronas para su normal funcionamiento, estando presente en pequeñas concentraciones en toda la materia gris del SNC. Uno de los usos más notables del glutamato endógeno es su funcionalidad como neurotransmisor excitador. Sin embargo, cuando se concentra, el glutamato se vuelve tóxico para las neuronas circundantes. Esta toxicidad puede ser tanto un resultado de la letalidad directa del glutamato en las neuronas como un resultado del flujo de calcio inducido en las neuronas que conduce a la inflamación y la necrosis. Se ha demostrado que estos mecanismos desempeñan un papel importante en enfermedades y complicaciones como la enfermedad de Huntington, la epilepsia y los accidentes cerebrovasculares.
DopaminaEditar
La dopamina es un compuesto endógeno que se utiliza como neurotransmisor para modular la expectativa de recompensa. La dopamina mata a las neuronas productoras de dopamina al interferir con la cadena de transporte de electrones en las neuronas. Esta interferencia resulta en una inhibición de la respiración celular, lo que lleva a la muerte de las neuronas.