Neurotoksyny

Jako że neurotoksyny są związkami, które niekorzystnie wpływają na układ nerwowy, szereg mechanizmów, poprzez które działają, polega na hamowaniu procesów komórkowych neuronów. Te hamowane procesy mogą obejmować zarówno mechanizmy depolaryzacji błony, jak i komunikację między neuronami. Poprzez hamowanie zdolności neuronów do wykonywania oczekiwanych funkcji wewnątrzkomórkowych lub przekazywania sygnału do sąsiedniej komórki, neurotoksyny mogą wywołać zatrzymanie układu nerwowego, jak w przypadku toksyny botulinowej, a nawet śmierć tkanki nerwowej. Czas potrzebny do wystąpienia objawów po ekspozycji na neurotoksynę może być różny dla różnych toksyn, rzędu godzin dla toksyny botulinowej i lat dla ołowiu.

.

InhibitoryEdit

Kanał sodowy channelEdit

TetrodotoxinEdit

Ryby puffer znane są z tego, że przenoszą śmiertelne ilości tetrodotoksyny.

Tetrodotoksyna (TTX) jest trucizną wytwarzaną przez organizmy należące do rzędu Tetraodontiformes, do którego należą ryby puffer, oceaniczne ryby słoneczne i ryby jeżozwierze. W rybach puffer, TTX znajduje się w wątrobie, gonadach, jelitach i skórze. TTX może być śmiertelne, jeśli są spożywane, i stał się powszechną formą zatrucia w wielu krajach. Wspólne objawy spożycia TTX obejmują parestezje (często ograniczone do ust i kończyn), osłabienie mięśni, nudności i wymioty i często objawiają się w ciągu 30 minut od spożycia. Podstawowym mechanizmem, dzięki któremu TTX jest toksyczny, jest hamowanie funkcji kanału sodowego, co zmniejsza funkcjonalną zdolność komunikacji neuronów. Hamowanie to dotyczy głównie podatnego podzbioru kanałów sodowych, znanych jako wrażliwe na TTX (TTX-s), które są również w dużej mierze odpowiedzialne za prąd sodowy, który napędza fazę depolaryzacji potencjałów czynnościowych neuronów.

Zahamowana odpowiedź sygnalizacyjna wynikająca z ekspozycji neuronu na tetrodotoksynę.

TTX-oporny (TTX-r) jest inną formą kanału sodowego, który ma ograniczoną wrażliwość na TTX i jest w dużej mierze znaleziony w aksonach o małej średnicy, takich jak te znalezione w neuronach nocycepcji. Po spożyciu znacznej ilości TTX, wiąże on kanały sodowe w neuronach i zmniejsza ich przepuszczalność błonową dla sodu. Powoduje to zwiększenie efektywnego progu wymaganych sygnałów pobudzających w celu wywołania potencjału czynnościowego w neuronie postsynaptycznym. Skutkiem tego podwyższonego progu sygnalizacji jest zmniejszona pobudliwość neuronów postsynaptycznych, a następnie utrata funkcji motorycznych i sensorycznych, co może prowadzić do paraliżu i śmierci. Chociaż wspomagana wentylacja może zwiększyć szansę przeżycia po ekspozycji na TTX, obecnie nie ma antytoksyny. Zastosowanie inhibitora acetylocholinoesterazy Neostygminy lub muskarynowego antagonisty acetylocholiny Atropiny (które hamują aktywność przywspółczulną), może jednak zwiększyć aktywność nerwów współczulnych na tyle, aby zwiększyć szansę przeżycia po ekspozycji na TTX.

Kanał potasowyEdit

TetraetyloamoniumEdit

Tetraetyloamonium (TEA) jest związkiem, który, podobnie jak wiele neurotoksyn, został po raz pierwszy zidentyfikowany poprzez jego szkodliwe działanie na układ nerwowy i wykazano, że ma zdolność hamowania funkcji nerwów ruchowych, a tym samym skurczu mięśni w sposób podobny do kurary. Dodatkowo, poprzez przewlekłe podawanie TEA, wywoływana była atrofia mięśni. Później ustalono, że TEA funkcjonuje in-vivo głównie poprzez zdolność do hamowania zarówno kanałów potasowych odpowiedzialnych za opóźniony prostownik widoczny w potencjale czynnościowym, jak i pewnej populacji kanałów potasowych zależnych od wapnia. To właśnie ta zdolność do hamowania przepływu potasu w neuronach uczyniła TEA jednym z najważniejszych narzędzi w neuronauce. Wysunięto hipotezę, że zdolność TEA do hamowania kanałów potasowych wynika z jej podobnej do jonów potasu struktury wypełniającej przestrzeń. To, co czyni TEA bardzo użyteczną dla neurobiologów, to jej specyficzna zdolność do eliminowania aktywności kanałów potasowych, co pozwala na badanie odpowiedzi neuronów na inne kanały jonowe, takie jak kanały sodowe bramkowane napięciem. Oprócz wielu zastosowań w badaniach neurobiologicznych, wykazano, że TEA jest skutecznym środkiem w leczeniu choroby Parkinsona poprzez zdolność do ograniczania postępu choroby.

Kanał chlorkowyEdit

ChlorotoksynaEdit

Chlorotoksyna (Cltx) jest aktywnym związkiem występującym w jadzie skorpiona i jest przede wszystkim toksyczna ze względu na jej zdolność do hamowania przewodnictwa kanałów chlorkowych. Połknięcie śmiertelnej ilości Cltx powoduje paraliż poprzez zaburzenie kanałów jonowych. Podobnie jak toksyna botulinowa, Cltx posiada znaczącą wartość terapeutyczną. Dowody wykazały, że Cltx może hamować zdolność glejaków do naciekania zdrowej tkanki nerwowej w mózgu, znacznie zmniejszając potencjalne szkody inwazyjne spowodowane przez guzy.

Kanał wapniowyEdit

KonotoksynaEdit

Konotoksyny reprezentują kategorię trucizn produkowanych przez morskiego ślimaka stożkowego i są zdolne do hamowania aktywności wielu kanałów jonowych, takich jak kanały wapniowe, sodowe lub potasowe. W wielu przypadkach toksyny uwalniane przez różne rodzaje ślimaków stożkowych zawierają szereg różnych typów konotoksyn, które mogą być specyficzne dla różnych kanałów jonowych, tworząc w ten sposób jad zdolny do szerokiego zakłócania funkcji nerwowych. Jedna z unikalnych form konotoksyn, ω-konotoksyna (ω-CgTx) jest wysoce specyficzna dla kanałów Ca i okazała się przydatna w izolowaniu ich z systemu. Ponieważ przepływ wapnia jest niezbędny dla prawidłowej pobudliwości komórki, każde znaczące zahamowanie może uniemożliwić jej funkcjonowanie w dużym stopniu. Co istotne, ω-CgTx jest zdolny do długotrwałego wiązania się i hamowania zależnych od napięcia kanałów wapniowych znajdujących się w błonach neuronów, ale nie komórek mięśniowych.

Uwalnianie pęcherzyków synaptycznychEdit

Toksyna botulinowaEdit

Mechanizm neurotoksyczności toksyny botulinowej

Toksyna botulinowa (BTX) to grupa neurotoksyn składająca się z ośmiu różnych związków, określanych jako BTX-A,B,C,D,E,F,G,H, które są wytwarzane przez bakterię Clostridium botulinum i prowadzą do porażenia mięśni. Wyjątkową cechą BTX jest jego stosunkowo powszechne zastosowanie terapeutyczne w leczeniu dystonii i spastyczności, a także w wywoływaniu zaniku mięśni, mimo że jest to najbardziej trująca ze znanych substancji. BTX działa obwodowo, hamując uwalnianie acetylocholiny (ACh) w złączu nerwowo-mięśniowym poprzez degradację białek SNARE, niezbędnych do połączenia cząsteczki ACh z błoną. Ponieważ toksyna jest wysoce aktywna biologicznie, szacowana dawka 1μg/kg masy ciała jest wystarczająca do wywołania niewystarczającej objętości oddechowej i w rezultacie śmierci przez uduszenie. Ze względu na wysoką toksyczność, antytoksyny BTX są aktywnym obszarem badań. Wykazano, że kapsaicyna (aktywny związek odpowiedzialny za ciepło w papryczkach chili) może wiązać się z receptorem TRPV1 wyrażonym na neuronach cholinergicznych i hamować toksyczne działanie BTX.

Toksyna tężcowaEdit

Neutotoksyna tężcowa (TeNT) jest związkiem, który funkcjonalnie zmniejsza przekaźnictwo hamujące w układzie nerwowym, powodując tężyczkę mięśniową. TeNT jest podobna do BTX i w rzeczywistości jest bardzo podobna pod względem struktury i pochodzenia; obie należą do tej samej kategorii neurotoksyn klostridialnych. Podobnie jak BTX, TeNT hamuje komunikację między neuronami poprzez uwalnianie neuroprzekaźnika pęcherzykowego (NT). Jedną znaczącą różnicą między tymi dwoma związkami jest to, że podczas gdy BTX hamuje skurcze mięśni, TeNT je wywołuje. Chociaż obie toksyny hamują uwalnianie pęcherzyków w synapsach neuronów, powodem tej różnicy jest fakt, że BTX działa głównie w obwodowym układzie nerwowym (PNS), podczas gdy TeNT jest w dużej mierze aktywny w ośrodkowym układzie nerwowym (CNS). Wynika to z migracji TeNT przez neurony ruchowe do neuronów hamujących rdzenia kręgowego po wniknięciu przez endocytozę. Powoduje to utratę funkcji neuronów hamujących w OUN, co skutkuje ogólnoustrojowymi skurczami mięśni. Podobnie jak w przypadku śmiertelnej dawki BTX, TeNT prowadzi do paraliżu, a następnie uduszenia.

Bariera krew-mózgEdit

GlinEdit

Neurotoksyczne zachowanie glinu jest znane z jego obecności w układzie krwionośnym, gdzie może migrować do mózgu i hamować niektóre z kluczowych funkcji bariery krew-mózg (BBB). Utrata funkcji w BBB może spowodować znaczne uszkodzenie neuronów w OUN, ponieważ bariera chroniąca mózg przed innymi toksynami znajdującymi się we krwi nie będzie już zdolna do takiego działania. Chociaż wiadomo, że metal ten jest neurotoksyczny, skutki są zwykle ograniczone do pacjentów niezdolnych do usuwania nadmiaru jonów z krwi, takich jak ci, którzy doświadczają niewydolności nerek. Pacjenci doświadczający toksyczności glinu mogą wykazywać takie objawy, jak upośledzenie uczenia się i zmniejszenie koordynacji ruchowej. Ponadto wiadomo, że ogólnoustrojowy poziom glinu wzrasta wraz z wiekiem i wykazano, że koreluje on z chorobą Alzheimera, wskazując go jako neurotoksyczny związek przyczynowy tej choroby. Pomimo swojej znanej toksyczności, aluminium jest nadal szeroko wykorzystywane w pakowaniu i przygotowywaniu żywności, podczas gdy inne toksyczne metale, takie jak ołów, zostały prawie całkowicie wycofane z użycia w tych branżach.

RtęćEdit

Rtęć jest zdolna do wywoływania uszkodzeń OUN poprzez migrację do mózgu poprzez przekraczanie BBB. Rtęć występuje w wielu różnych związkach, ale metylortęć (MeHg+), dimetylortęć i dietylortęć są jedynymi formami znacząco neurotoksycznymi. Rtęć dietylowa i dimetylowa są uważane za jedne z najsilniejszych neurotoksyn, jakie kiedykolwiek odkryto. MeHg+ jest zwykle pozyskiwana poprzez spożywanie owoców morza, ponieważ ma tendencję do koncentrowania się w organizmach znajdujących się wysoko w łańcuchu pokarmowym. Wiadomo, że jon rtęciowy hamuje transport aminokwasów (AA) i glutaminianu (Glu), potencjalnie prowadząc do efektów ekscytotoksycznych.

Agoniści i antagoniści receptoraEdit

Anatoksyna-aEdit

Very Fast Death Factor
University of Nottingham

Badania nad anatoksyną-a, znanej również jako „czynnik bardzo szybkiej śmierci”, rozpoczęły się w 1961 roku po śmierci krów, które piły z jeziora zawierającego zakwit glonów w Saskatchewan w Kanadzie. Jest to cyjanotoksyna produkowana przez co najmniej cztery różne rodzaje cyjanobakterii i została zgłoszona w Ameryce Północnej, Europie, Afryce, Azji i Nowej Zelandii.

Skutki toksyczne anatoksyny-a postępują bardzo szybko, ponieważ działa ona bezpośrednio na komórki nerwowe (neurony). Postępujące objawy narażenia na anatoksynę-a to utrata koordynacji, drgawki, konwulsje i szybka śmierć w wyniku paraliżu oddechowego. Tkanki nerwowe, które komunikują się z mięśniami, zawierają receptor zwany nikotynowym receptorem acetylocholiny. Pobudzenie tych receptorów powoduje skurcz mięśni. Cząsteczka anatoksyny-a jest tak ukształtowana, że pasuje do tego receptora i w ten sposób naśladuje naturalny neuroprzekaźnik normalnie wykorzystywany przez ten receptor, acetylocholinę. Po wywołaniu skurczu, anatoksyna-a nie pozwala neuronom na powrót do stanu spoczynku, ponieważ nie jest degradowana przez cholinesterazę, która normalnie pełni tę funkcję. W rezultacie komórki mięśniowe kurczą się trwale, komunikacja między mózgiem a mięśniami zostaje zakłócona, a oddychanie ustaje.

Gdy odkryto ją po raz pierwszy, toksynę nazwano Czynnikiem Bardzo Szybkiej Śmierci (VFDF), ponieważ wstrzyknięta do jamy ciała myszy wywoływała drżenia, paraliż i śmierć w ciągu kilku minut. W 1977 roku ustalono strukturę VFDF jako drugorzędowego, dwucyklicznego alkaloidu aminowego i zmieniono jego nazwę na anatoksyna-a. Strukturalnie jest ona podobna do kokainy. Zainteresowanie anatoksyną-a utrzymuje się ze względu na niebezpieczeństwo, jakie stanowi dla wód rekreacyjnych i pitnych, a także dlatego, że jest to szczególnie użyteczna cząsteczka do badania receptorów acetylocholiny w układzie nerwowym. Śmiertelność toksyny oznacza, że ma ona wysoki potencjał militarny jako broń toksyczna.

BungarotoksynaEdit

Bungarotoksyna jest związkiem o znanej interakcji z nikotynowymi receptorami acetylocholiny (nAChRs), stanowiącymi rodzinę kanałów jonowych, których aktywność jest wyzwalana przez wiązanie neuroprzekaźnika. Bungarotoksyna jest produkowana w wielu różnych formach, jednak jedną z powszechnie stosowanych form jest długołańcuchowa forma alfa, α-bungarotoksyna, która jest izolowana z węża krait. Chociaż α-bungarotoksyna jest niezwykle toksyczna w przypadku spożycia, wykazała ona dużą przydatność w neurobiologii, ponieważ jest szczególnie skuteczna w izolowaniu nAChR ze względu na wysokie powinowactwo do receptorów. Ponieważ istnieje wiele form bungarotoksyny, istnieją różne formy nAChR, z którymi się one wiążą, a α-bungarotoksyna jest szczególnie specyficzna dla α7-nAChR. Ten α7-nAChR funkcjonuje w celu umożliwienia napływu jonów wapnia do komórek, a zatem gdy zostanie zablokowany przez spożytą bungarotoksynę, wywoła szkodliwe skutki, ponieważ sygnalizacja ACh zostanie zahamowana. Podobnie, zastosowanie α-bungarotoksyny może być bardzo przydatne w neuronauce, jeśli pożądane jest zablokowanie napływu wapnia w celu wyizolowania efektów działania innych kanałów. Dodatkowo, różne postacie bungarotoksyny mogą być użyteczne do badania zahamowanych nAChR i wynikającego z nich przepływu jonów wapnia w różnych układach organizmu. Na przykład, α-bungarotoksyna jest specyficzna dla nAChR występujących w muskulaturze, a κ-bungarotoksyna jest specyficzna dla nAChR występujących w neuronach.

KaramboksynaEdit

Karamboksyna (CBX) jest toksyną występującą w owocach gwiazdnicy (Averrhoa carambola). Osoby z niektórymi rodzajami chorób nerek są podatne na niepożądane efekty neurologiczne, w tym zatrucie, drgawki, a nawet śmierć po spożyciu owoców gwiaździstych lub wypiciu soku z tych owoców. Karamboksyna jest nową niepeptydową toksyną aminokwasową, która stymuluje receptory glutaminianowe w neuronach. Karamboxin jest agonistą glutamatergicznych receptorów jonotropowych NMDA i AMPA o silnych właściwościach pobudzających, drgawkowych i neurodegeneracyjnych.

CurareEdit

Termin „kurara” jest niejednoznaczny, ponieważ był używany do opisania wielu trucizn, które w czasie nadawania nazwy były rozumiane inaczej niż obecnie. W przeszłości określenie to oznaczało trucizny używane przez plemiona południowoamerykańskie na strzałach lub rzutkach, choć dojrzało do określenia specyficznej kategoryzacji trucizn, które działają na połączenie nerwowo-mięśniowe w celu zahamowania sygnalizacji i tym samym wywołania rozluźnienia mięśni. Kategoria neurotoksyn zawiera wiele różnych trucizn, choć wszystkie były pierwotnie oczyszczone z roślin pochodzących z Ameryki Południowej. Efektem, z którym zwykle kojarzona jest wstrzyknięta trucizna kurary jest paraliż mięśni i w rezultacie śmierć. Kurara funkcjonuje przede wszystkim jako inhibitor nikotynowych receptorów acetylocholiny w złączu nerwowo-mięśniowym. Normalnie, te kanały receptorowe pozwalają jonom sodu do komórek mięśniowych, aby zainicjować potencjał czynnościowy, który prowadzi do skurczu mięśni. Blokując receptory, neurotoksyna jest w stanie znacznie zmniejszyć sygnalizację złącza nerwowo-mięśniowego, co spowodowało jej wykorzystanie przez anestezjologów w celu wywołania zwiotczenia mięśni.

Interferencja cytoszkieletuEdit

ArsenEdit

Arsen jest neurotoksyną powszechnie występującą w obszarach narażonych na spływy rolnicze, górnictwo i miejsca wytopu (Martinez-Finley 2011). Jednym z efektów spożycia arsenu podczas rozwoju układu nerwowego jest zahamowanie wzrostu neurytów, które może wystąpić zarówno w PNS jak i CNS. To zahamowanie wzrostu neurytów może często prowadzić do defektów w migracji neuronów i znaczących zmian morfologicznych neuronów podczas rozwoju,) często prowadząc do wad cewy nerwowej u noworodków. Jako metabolit arsenu, arsenit powstaje po spożyciu arsenu i wykazuje znaczną toksyczność dla neuronów w ciągu około 24 godzin od ekspozycji. Mechanizm tej cytotoksyczności funkcjonuje poprzez indukowany arsenitem wzrost wewnątrzkomórkowego poziomu jonów wapnia w neuronach, który może następnie zmniejszyć potencjał transmembranowy mitochondriów, co aktywuje kaspazy, wyzwalając śmierć komórki. Inną znaną funkcją arsenitu jest jego destrukcyjny charakter w stosunku do cytoszkieletu poprzez hamowanie transportu neurofilamentów. Jest to szczególnie destrukcyjne, ponieważ neurofilamenty są wykorzystywane w podstawowej strukturze i podporach komórek. Podawanie litu wykazuje jednak obiecujące właściwości w przywracaniu części utraconej ruchliwości neurofilamentów. Dodatkowo, podobnie do innych metod leczenia neurotoksyn, podawanie niektórych antyoksydantów wykazało pewną obietnicę w zmniejszaniu neurotoksyczności spożytego arsenu.

AmoniakEdit

Astrocyt, komórka godna uwagi ze względu na utrzymywanie bariery krew-mózg

Toksyczność amoniaku jest często postrzegana przez dwie drogi podawania, albo przez konsumpcję, albo przez endogenne dolegliwości, takie jak niewydolność wątroby. Jednym z godnych uwagi przypadków, w których toksyczność amoniaku jest powszechna, jest w odpowiedzi na marskość wątroby, która powoduje encefalopatię wątrobową i może powodować obrzęk mózgu (Haussinger 2006). Ten obrzęk mózgu może być wynikiem remodelingu komórek nerwowych. Wykazano, że w konsekwencji zwiększonych stężeń amoniak in-vivo wywołuje obrzęk astrocytów w mózgu poprzez zwiększoną produkcję cGMP (cyklicznego monofosforanu guanozyny) w komórkach, co prowadzi do modyfikacji cytoszkieletu za pośrednictwem kinazy białkowej G (PKG). Skutkiem tej toksyczności może być zmniejszenie metabolizmu energetycznego i funkcji mózgu. Co ważne, toksyczny wpływ amoniaku na przebudowę astrocytów może być zredukowany poprzez podawanie L-karnityny. Ta przebudowa astrocytów wydaje się być pośredniczona przez indukowane amoniakiem przejście przepuszczalności mitochondriów. To przejście mitochondrialne jest bezpośrednim wynikiem aktywności glutaminy, związku, który tworzy się z amoniaku in-vivo. Podawanie antyoksydantów lub inhibitora glutaminazy może zmniejszyć to przejście mitochondrialne, a potencjalnie również przebudowę astrocytów.

Cytotoksyczność indukowana wapniemEdit

Rury ołowiane i lutownica są powszechnym źródłem spożytego ołowiu.

OłówEdit

Ołów jest silną neurotoksyną, której toksyczność jest rozpoznawana od co najmniej tysięcy lat. Chociaż efekty neurotoksyczne ołowiu występują zarówno u dorosłych, jak i u małych dzieci, rozwijający się mózg jest szczególnie podatny na uszkodzenia wywołane ołowiem, które mogą obejmować apoptozę i ekscytotoksyczność. Podstawowym mechanizmem, dzięki któremu ołów jest w stanie wyrządzić szkodę, jest jego zdolność do transportowania przez pompy ATPazy wapniowej przez BBB, co pozwala na bezpośredni kontakt z delikatnymi komórkami ośrodkowego układu nerwowego. Neurotoksyczność wynika ze zdolności ołowiu do działania w sposób podobny do jonów wapnia, ponieważ stężony ołów prowadzi do komórkowego wychwytu wapnia, który zakłóca homeostazę komórkową i indukuje apoptozę. To właśnie ten wewnątrzkomórkowy wzrost wapnia aktywuje kinazę białkową C (PKC), co objawia się jako deficyty w uczeniu się u dzieci w wyniku wczesnej ekspozycji na ołów. Poza indukowaniem apoptozy, ołów hamuje sygnalizację interneuronów poprzez zaburzenie uwalniania neuroprzekaźników z udziałem wapnia.

Neurotoksyny o wielorakim działaniuEdit

EtanolEdit

Męskie dziecko wykazujące alkoholowy zespół płodowy (FAS).

Jako neurotoksyna, wykazano, że etanol wywołuje uszkodzenia układu nerwowego i wpływa na organizm na wiele sposobów. Wśród znanych skutków ekspozycji na etanol są zarówno przejściowe, jak i trwałe konsekwencje. Niektóre z tych trwałych skutków to długotrwała redukcja neurogenezy w hipokampie, rozległa atrofia mózgu i indukowane stany zapalne w mózgu. Wykazano, że przewlekłe spożywanie etanolu dodatkowo indukuje reorganizację składników błony komórkowej, prowadząc do powstania dwuwarstwy lipidowej charakteryzującej się zwiększonym stężeniem cholesterolu i tłuszczów nasyconych. Jest to ważne, ponieważ transport neuroprzekaźników może być upośledzony poprzez zahamowanie transportu pęcherzykowego, co skutkuje zmniejszeniem funkcji sieci neuronalnej. Jednym z istotnych przykładów zmniejszonej komunikacji między neuronami jest zdolność etanolu do hamowania receptorów NMDA w hipokampie, co skutkuje zmniejszonym potencjałem długotrwałym (LTP) i nabywaniem pamięci. Wykazano, że NMDA odgrywa ważną rolę w LTP i w konsekwencji w tworzeniu pamięci. Jednak przy przewlekłym przyjmowaniu etanolu, w mezolimbicznych neuronach dopaminowych wzrasta podatność tych receptorów NMDA na indukcję LTP w sposób zależny od inozytolu 1,4,5-trifosforanu (IP3). Ta reorganizacja może prowadzić do cytotoksyczności neuronów zarówno poprzez hiperaktywację neuronów postsynaptycznych, jak i poprzez indukcję uzależnienia od ciągłego spożywania etanolu. Dodatkowo wykazano, że etanol bezpośrednio zmniejsza akumulację wewnątrzkomórkowych jonów wapnia poprzez zahamowanie aktywności receptorów NMDA, a tym samym zmniejsza zdolność do występowania LTP.

Oprócz neurotoksycznego działania etanolu u dojrzałych organizmów, przewlekłe spożywanie etanolu jest w stanie wywołać poważne wady rozwojowe. W 1973 r. po raz pierwszy wykazano związek między przewlekłym przyjmowaniem etanolu przez matki a wadami rozwojowymi u ich potomstwa. Praca ta przyczyniła się do stworzenia klasyfikacji alkoholowego zespołu płodowego, choroby charakteryzującej się wspólnymi nieprawidłowościami morfogenezy, takimi jak wady w formowaniu się twarzoczaszki, rozwoju kończyn i układu krążenia. Wykazano, że wielkość neurotoksyczności etanolu u płodów prowadzącej do alkoholowego zespołu płodowego zależy od poziomu antyoksydantów w mózgu, takich jak witamina E. Ponieważ mózg płodu jest stosunkowo delikatny i podatny na indukowane stresy, poważne szkodliwe efekty ekspozycji na alkohol można zaobserwować w ważnych obszarach, takich jak hipokamp i móżdżek. Nasilenie tych efektów zależy bezpośrednio od ilości i częstości spożywania etanolu przez matkę oraz od etapu rozwoju płodu. Wiadomo, że ekspozycja na etanol powoduje obniżenie poziomu antyoksydantów, dysfunkcję mitochondriów (Chu 2007), a następnie śmierć neuronów, co wydaje się być wynikiem zwiększonego wytwarzania reaktywnych form utleniania (ROS). Jest to prawdopodobny mechanizm, ponieważ w mózgu płodu występuje zmniejszona obecność enzymów antyoksydacyjnych, takich jak katalaza i peroksydaza. Na poparcie tego mechanizmu, podawanie wysokich poziomów witaminy E w diecie skutkuje zmniejszeniem lub wyeliminowaniem efektów neurotoksycznych wywołanych etanolem u płodów.

n-HeksanEdit

n-Heksan jest neurotoksyną, która w ostatnich latach była odpowiedzialna za zatrucie kilku pracowników chińskich fabryk elektronicznych.

Neurotoksyny selektywne receptorowoEdit

MPP+Edit

MPP+, toksyczny metabolit MPTP, jest selektywną neurotoksyną, która zaburza fosforylację oksydacyjną w mitochondriach poprzez hamowanie kompleksu I, co prowadzi do wyczerpania ATP i śmierci komórki. Dzieje się to prawie wyłącznie w neuronach dopaminergicznych substantia nigra, co skutkuje wystąpieniem trwałego parkinsonizmu u osób narażonych 2-3 dni po podaniu.

Endogenne źródła neurotoksynEdit

W przeciwieństwie do większości powszechnych źródeł neurotoksyn, które są przyswajane przez organizm poprzez spożycie, endogenne neurotoksyny zarówno pochodzą, jak i wywierają swoje działanie in-vivo. Dodatkowo, choć większość jadów i egzogennych neurotoksyn rzadko będzie posiadała użyteczne zdolności in-vivo, endogenne neurotoksyny są powszechnie wykorzystywane przez organizm w użyteczny i zdrowy sposób, jak np. tlenek azotu, który jest wykorzystywany w komunikacji komórkowej. Często tylko wtedy, gdy te endogenne związki stają się wysoce skoncentrowane, prowadzą do niebezpiecznych efektów.

Tlenek azotuEdit

Chociaż tlenek azotu (NO) jest powszechnie używany przez układ nerwowy w komunikacji między neuronami i sygnalizacji, może być aktywny w mechanizmach prowadzących do niedokrwienia w mózgu (Iadecola 1998). Neurotoksyczność NO opiera się na jego znaczeniu w ekscytotoksyczności glutaminianu, ponieważ NO jest generowany w sposób zależny od wapnia w odpowiedzi na aktywację NMDA pośredniczoną przez glutaminian, która występuje w podwyższonym tempie w ekscytotoksyczności glutaminianu. Chociaż NO ułatwia zwiększony przepływ krwi do potencjalnie niedokrwionych obszarów mózgu, jest również zdolny do zwiększania stresu oksydacyjnego, indukując uszkodzenia DNA i apoptozę. Tak więc zwiększona obecność NO w niedokrwionym obszarze OUN może wywołać znacząco toksyczne efekty.

GlutaminianEdit

Glutaminian, podobnie jak tlenek azotu, jest endogennie produkowanym związkiem wykorzystywanym przez neurony do normalnego funkcjonowania, obecnym w niewielkich stężeniach w całej istocie szarej OUN. Jednym z najbardziej godnych uwagi zastosowań endogennego glutaminianu jest jego funkcjonalność jako neuroprzekaźnika pobudzającego. Jednak w stężeniu, glutaminian staje się toksyczny dla otaczających go neuronów. Toksyczność ta może być zarówno wynikiem bezpośredniego działania glutaminianu na neurony, jak i skutkiem indukowanego przepływu wapnia do neuronów, prowadzącego do obrzęku i martwicy. Wykazano wsparcie dla tych mechanizmów odgrywających znaczącą rolę w chorobach i powikłaniach takich jak choroba Huntingtona, padaczka i udar.

DopaminaEdit

Dopamina jest związkiem endogennym, który jest używany jako neuroprzekaźnik do modulowania oczekiwania nagrody. Dopamina zabija neurony wytwarzające dopaminę poprzez zakłócanie łańcucha transportu elektronów w neuronach. Zakłócenie to powoduje zahamowanie oddychania komórkowego, co prowadzi do śmierci neuronu.