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DISCUSIÓN

Accutane®, conocido por el nombre genérico de «isotretinoína», es un medicamento oral de prescripción aprobado por primera vez en 1982 por la Food and Drug Administration (FDA) para tratar el acné nodular grave y recalcitrante. La preocupación por la teratogenicidad en humanos resultó estar bien fundada, ya que pronto se demostró que aproximadamente entre el 25 y el 30 por ciento de los fetos expuestos presentaban defectos de nacimiento, la llamada embriopatía por accutane, consistente en defectos craneofaciales, cardíacos y del sistema nervioso central.1 Entre las malformaciones que se observan con frecuencia están la microtia/anotia, la micrognatia, el paladar hendido, los defectos de los canales auditivos, la dismorfia facial, los defectos del corazón y del arco aórtico, la hipoplasia tímica, la microcefalia, la hidrocefalia, las anomalías de la retina o del nervio óptico y el deterioro funcional. Esta cuestión fue abordada y revisada por un comité asesor de la FDA estadounidense en 1988. Siguiendo las orientaciones de la FDA, el fabricante inició un programa de prevención de embarazos (PPP) ese mismo año y desarrolló un nuevo programa de gestión de riesgos, el Sistema de Gestión de la Teratogenicidad Relacionada con el Acutano (SMART), en 2002.2,3 A pesar de que la teratogenicidad de este fármaco es bien conocida y de que se habían implementado programas de gestión de riesgos, las exposiciones fetales evitables han continuado, en gran parte como resultado de la falta de controles suficientes dentro de los propios programas.4 Los fabricantes de isotretinoína pusieron en marcha un nuevo programa de gestión de riesgos, iPLEDGE, en marzo de 2006.5 iPLEDGE es un sistema de distribución integral que incluye el registro obligatorio de pacientes, profesionales sanitarios, farmacéuticos y mayoristas. Permite la vinculación en tiempo real de los resultados de las pruebas de embarazo para su verificación antes de la dispensación de isotretinoína.

Ha habido numerosas revisiones sobre la malformación del oído inducida por retinoides. En estudios in vivo e in vitro, la isotretinoína interfiere directamente con el desarrollo de las células de la cresta neural craneal.6 Una exposición temprana en el útero produce microtia, duplicación auricular, anotia, anomalías del hueso temporal y malformación osicular. Sin embargo, una exposición en una fase posterior del desarrollo da lugar a marcas faciales con orejas menos afectadas.

Se ha informado de que la prevalencia de la microtia varía entre 0,83 y 17,4/10.000. La microtia se ha asociado a numerosos factores de riesgo, como la exposición prenatal a fármacos, la edad paterna, la edad materna, la alta paridad, la primera paridad, la diabetes materna, el sexo masculino, la zona urbana, la altitud y el bajo peso al nacer.7 En nuestro caso, no se encontró ninguna exposición típica a fármacos, excepto la isotretinoína, y no se revelaron antecedentes específicos.

A pesar de las advertencias prominentes, se siguen acumulando informes de embarazos en mujeres expuestas y se han notificado bebés con malformaciones. La Encuesta Slone fue un estudio independiente de seguimiento de mujeres en edad fértil a las que se les prescribió isotretinoína entre enero de 1989 y junio de 2000 en el que se identificaron 1.019 embarazos expuestos.3 De ellos, se registraron 117 nacidos vivos y 887 interrupciones, incluyendo 681 interrupciones electivas, 177 abortos espontáneos y 29 embarazos ectópicos. De los 63 nacidos vivos de los que se examinaron los registros, el 13% presentaba malformaciones importantes y el 30% mostraba algún grado de malformación.

Las malformaciones pueden producirse incluso con períodos cortos de uso solamente. Por lo tanto, ninguna dosis sistémica de isotretinoína se considera segura durante el embarazo.7 Hersh et al.8 informaron de que el 10% de los registros de nacidos vivos examinados mostraban malformaciones de embarazos ocurridos en los 30 días siguientes a la interrupción de la isotretinoína. Sin embargo, a las mujeres que conciben un ciclo después de interrumpir la isotretinoína se les aconseja que su riesgo teratogénico no es mayor que el de partida.9

Se ha informado que la semivida de eliminación de la isotretinoína es de 10 a 20 horas, y la de sus metabolitos, la 4-oxo-isotretinoína, de 17 a 50 horas. Se estudió la farmacocinética de la isotretinoína (0,47 a 1,7 mg/kg/día) en un pequeño número de mujeres en edad fértil, y los resultados sugirieron que la semivida puede ser más variable y/o más larga de lo que se había informado anteriormente, afectando así a la duración de la concepción segura después de la interrupción del fármaco.10 En una paciente que presentaba una semivida de eliminación del fármaco anormalmente larga, los valores de t1/2 para la isotretinoína y su metabolito 4-oxo fueron de 12,9 horas y 60,75 horas, respectivamente. Los presentes resultados confirmaron un t1/2 prolongado en un paciente, que podría haberse debido a la recirculación hepática. Incluso en el peor de los casos (t1/2 de aproximadamente una semana), cinco veces de t1/2 s, que se necesitan para permitir que los niveles vuelvan a la línea de base sería un período de 35 días antes de la concepción segura.10 De acuerdo con el programa iPLEGE, se aconseja a la paciente tener una prueba de embarazo negativa antes del uso de isotretinoína, cada mes durante el tratamiento, al final del tratamiento y 1 mes después de la interrupción del tratamiento.

Aquí, encontramos un caso de malformación de la oreja que ocurre después de 1 mes de la interrupción de isotretinoína. Por lo tanto, sugerimos que se necesita una nueva directriz que recomiende una mayor duración de la interrupción de isotretinoína antes de la concepción y más estudios de farmacocinética de isotreinoína.