Soliris
EFECTOS ADVERSOS
Las siguientes reacciones adversas graves se comentan con más detalle en otras secciones del etiquetado:
- Infecciones meningocócicas graves
- Otras infecciones
- Seguimiento de las manifestaciones de la enfermedad tras la interrupción de Soliris
- Trombosis. Prevención y manejo
- Reacciones a la infusión
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variadas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Las infecciones meningocócicas son las reacciones adversas más importantes experimentadas por los pacientes que reciben Soliris. En los estudios clínicos de HPN, dos pacientes experimentaron sepsis meningocócica. Ambos pacientes habían recibido previamente una vacuna meningocócica. En los estudios clínicos entre pacientes sin HPN, se produjo meningitis meningocócica en un paciente no vacunado. La sepsis meningocócica se produjo en un paciente previamente vacunado inscrito en el estudio retrospectivo del SHU durante el período de seguimiento posterior al estudio.
HNP
Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a Soliris en 196 pacientes adultos con HNP, de entre 18 y 85 años, de los cuales el 55% eran mujeres. Todos tenían signos o síntomas de hemólisis intravascular. Soliris se estudió en un estudio clínico controlado con placebo (Estudio PNH 1, en el que 43 pacientes recibieron Soliris y 44, placebo); un estudio clínico de un solo brazo (Estudio PNH 2); y un estudio de extensión a largo plazo (E05-001). 182 pacientes estuvieron expuestos durante más de un año. Todos los pacientes recibieron la pauta de dosis de Soliris recomendada.
La tabla 4 resume las reacciones adversas que se produjeron en una tasa numéricamente mayor en el grupo de Soliris que en el grupo de placebo y en una tasa del 5% o más entre los pacientes tratados con Soliris.
Tabla 4: Reacciones adversas notificadas en el 5% o más de los pacientes con HPN tratados con Soliris y mayores que con placebo en el estudio clínico controlado
| Reacción | Soliris (N=43) N (%) |
Placebo (N=44) N (%) |
Dolor de cabeza | 19 (44) | 12 (27) |
| Nasofaringitis | 10 (23) | 8 (18) |
| Dolor de espalda | 8 (19) | 4 (9) |
| Náuseas | 7 (16) | |
| Fatiga | 5 (12) | 1 (2) |
| Tos | 5 (12) | 4 (9) | Infecciones por herpes simple | 3 (7) | 0 |
| Sinusitis | 3 (7) | 0 |
| 3 (7) | 1 (2) | |
| Estreñimiento | 3 (7) | 2 (5) |
| Mialgia | 3 (7) | |
| Dolor en las extremidades | 3 (7) | 1 (2) | Enfermedad de tipo gripalcomo la gripe | 2 (5) | 1 (2) |
En el estudio clínico controlado con placebo, se produjeron reacciones adversas graves entre 4 (9%) pacientes que recibieron Soliris y 9 (21%) pacientes que recibieron placebo. Las reacciones graves incluyeron infecciones y progresión de la HPN. No se produjeron muertes en el estudio y ningún paciente que recibiera Soliris experimentó un acontecimiento trombótico; un acontecimiento trombótico se produjo en un paciente que recibía placebo.
Entre los 193 pacientes con HPN tratados con Soliris en el estudio clínico de brazo único o en el estudio de seguimiento, las reacciones adversas fueron similares a las notificadas en el estudio clínico controlado con placebo. Se produjeron reacciones adversas graves en el 16% de los pacientes de estos estudios. Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron: infección viral (2%), dolor de cabeza (2%), anemia (2%) y pirexia (2%).
La seguridad del tratamiento con Soliris en pacientes con SHUa se evaluó en cuatro estudios prospectivos de un solo brazo, tres en pacientes adultos y adolescentes (estudios C08-002A/B, C08003A/B y C10-004), uno en pacientes pediátricos y adolescentes (estudio C10-003) y un estudio retrospectivo (estudio C09-001r).
Los datos descritos a continuación proceden de 78 pacientes adultos y adolescentes con SHUa en los estudios C08-002A/B, C08-003A/B y C10-004. Todos los pacientes recibieron la dosis recomendada de Soliris. La mediana de exposición fue de 67 semanas (rango: 2-145 semanas). La tabla 5 resume todos los acontecimientos adversos notificados en al menos el 10% de los pacientes en los estudios C08-002A/B, C08-003A/B y C10-004 combinados.
Tabla 5: Incidencia por paciente de acontecimientos adversos en el 10% o más de los pacientes adultos y adolescentes inscritos en los estudios C08-002A/B, C08-003A/B y C10-004 por separado y en total
| Número (%) de pacientes | ||||
| C08-002A/B (N=17) |
C08-003A/B (N=20) |
C10-004 (N=41) |
Total (N=78) |
Trastornos vasculares | Hipertensióna | 10 (59) | 9 (45) | 7 (17) | 26 (33) |
| Hipotensión | 2 (12) | 4 (20) | 7 (17) | 13 (17) |
| Infecciones e Infecciones | ||||
| Bronquitis | 3 (18) | 2 (10) | 9 (12) | |
| Nasofaringitis | 3 (18) | 11 (55) | 7 (17) | 21 (27) |
| Gastroenteritis | 3 (18) | 4 (20) | 2 (5) | 9 (12) |
| Infección del tracto respiratorio superior | 5 (29) | 2 (5) | 15 (19) | |
| Infección del tracto urinario urinario | 6 (35) | 3 (15) | 8 (20) | 17 (22) |
| Trastornos gastrointestinales | ||||
| Diarrea | 8 (47) | 8 (40) | 12 (32) | 29 (37) | Vómitos | 8 (47) | 9 (45) | 6 (15) | 23 (30) |
| Náuseas | 5 (29) | 8 (40) | 5 (12) | 18 (23) |
| Dolor abdominal | 3 (18) | 6 (30) | 6 (15) | 15 (19) |
| Dolor de cabeza | 7 (41) | 10 (50) | 15 (37) | 32 (41) |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | ||||
| Anemia | 6 (35) | 7 (35) | 7 (17) | 20 (26) |
| Leucopenia | 4 (24) | 3 (15) | 5 (12) | 12 (15) | Trastornos psiquiátricos Disorders |
| Insomnio | 4 (24) | 2 (10) | 5 (12) | 11 (14) |
| Trastornos renales y urinarios | ||||
| Deterioro renal | 5 (29) | 3 (15) | 6 (15) | 14 (18) |
| Proteinuria | 1 (5) | 5 (12) | 8 (10) | Respiratoria, Thoracic and Mediastinal Disorders |
| Tos | 4 (24) | 6 (30) | 8 (20) | 18 (23) | General Disorders and Administration Site Conditions |
| Fatiga | 3 (18) | 3 (7) | 10 (13) | |
| Edema periférico edema | 5 (29) | 4 (20) | 9 (22) | 18 (23) |
| Pirexia | 4 (24) | 5 (25) | 7 (17) | 16 (21) |
| Astenia | 3 (18) | 4 (20) | 6 (15) | 13 (17) |
| Trastorno ocular | 5 (29) | 2 (10) | 8 (20) | 15 (19) | |
| Hipocalemia | 3 (18) | 2 (10) | 4 (10) | 9 (12) |
| Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos) | 1 (6) | 6 (30) | 1 (20) | 8 (10) | Trastornos del tejido |
| Sarpullido | 2 (12) | 3 (15) | 6 (15) | 11 (14) |
| Prurito | 1 (6) | 3 (15) | 4 (10) | 8 (10) | Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo |
| Artralgia | 1 (6) | 2 (10) | 7 (17) | 10 (13) |
| Dolor de espalda | 3 (18) | 3 (15) | 2 (5) | 8 (10) |
| a. incluye los términos preferidos hipertensión, hipertensión acelerada e hipertensión maligna. | ||||
En los estudios C08-002A/B, C08-003A/B y C10-004 combinados, el 60% (47/78) de los pacientes experimentaron un acontecimiento adverso grave (EAG). Los EAE más comúnmente notificados fueron infecciones (24%), hipertensión (5%), insuficiencia renal crónica (5%) y deterioro renal (5%). Cinco pacientes suspendieron Soliris debido a acontecimientos adversos; tres debido al empeoramiento de la función renal, uno debido al nuevo diagnóstico de lupus eritematoso sistémico y uno debido a meningitis meningocócica.
El estudio C10-003 incluyó a 22 pacientes pediátricos y adolescentes, de los cuales 18 pacientes tenían menos de 12 años de edad. Todos los pacientes recibieron la dosis recomendada de Soliris. La mediana de exposición fue de 44 semanas (rango: 1 dosis-87 semanas).
La tabla 6 resume todos los acontecimientos adversos notificados en al menos el 10% de los pacientes inscritos en el estudio C10-003.
Tabla 6: Incidencia por paciente de las reacciones adversas en el 10% o más de los pacientes inscritos en el estudio C10-003
| 1 mes a <12 años (N=18) |
Total (N=22) |
Trastornos oculares | 3 (17) | 3 (14) |
| Trastornos gastrointestinales | Dolor abdominal | 6 (33) | 7 (32) |
| Diarrea | 5 (28) | 7 (32) |
| Vómitos | 4 (22) | 6 (27) |
| Dispepsia | 0 | 3 (14) | colspan=»3″>Trastornos generales y afecciones en el lugar de administración |
| Pirexia | 9 (50) | 11 (50) |
| Infecciones e infestaciones | ||
| Infección del tracto respiratorio superior | 5 (28) | 7 (32) |
| Nasofaringitis | 3 (17) | 6 (27) |
| Rinitis Rinitis | 4 (22) | 4 (18) |
| Infección del tracto urinario | 3 (17) | 4 (18) |
| Infección del sitio del catéter | 3 (17) | 3 (14) |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo | ||
| Espasmos musculares | 2 (11) | 3 (14) |
| Trastornos del sistema nervioso Trastornos del Sistema Nervioso | ||
| Cefalea | 3 (17) | 4 (18) | Trastornos Renales y Urinarios | 3 (17) | 4 (18) |
| Respiratorios, Thoracic and Mediastinal Disorders | ||
| Cough | 7 (39) | 8 (36) |
| Oropharyngeal dolor | 1 (6) | 3 (14) |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||
| Sarpullido | 4 (22) | 4 (18) |
| Trastornos vasculares | ||
| Tensión arterial Hipertensión | 4 (22) | 4 (18) |
En el estudio C10-003, el 59% (13/22) de los pacientes experimentaron un acontecimiento adverso grave (EAG). Los EAS notificados con mayor frecuencia fueron hipertensión (9%), gastroenteritis viral (9%), pirexia (9%) e infección de las vías respiratorias superiores (9%). Un paciente suspendió Soliris debido a un acontecimiento adverso (agitación grave).
El análisis de los datos de acontecimientos adversos recogidos retrospectivamente de los pacientes pediátricos y adultos inscritos en el estudio C09-001r (N=30) reveló un perfil de seguridad similar al que se observó en los dos estudios prospectivos. El estudio C09-001r incluyó a 19 pacientes pediátricos menores de 18 años. En general, la seguridad de Soliris en los pacientes pediátricos con SHUa inscritos en el estudio C09-001r pareció similar a la observada en los pacientes adultos. Los acontecimientos adversos más frecuentes (≥15%) que se produjeron en los pacientes pediátricos se presentan en la Tabla 7.
Tabla 7: Reacciones adversas ocurridas en al menos el 15% de los pacientes menores de 18 años inscritos en el estudio C09-001r
| Número (%) de pacientes | ||||
| < 2 años (N=5) |
2 a < 12 años (N=10) |
12 a <18 años (N=4) |
Total (N=19) |
Trastornos generales y afecciones del lugar de administración |
| Pirexia | 4 (80) | 1 (25) | 9 (47) | |
| Trastornos gastrointestinales | ||||
| Diarrea | 1 (20) | 4 (40) | 1 (25) | 6 (32) |
| Vómitos | 2 (40) | 1 (10) | 1 (25) | 4 (21) |
| Infecciones e Infecciones | Infección de las vías respiratorias superioresa | 2 (40) | 3 (30) | 1 (25) | 6 (32) |
| Respiratorias, Thoracic and Mediastinal Disorders | ||||
| Tos | 3 (60) | 2 (20) | 0 (0) | 5 (26) |
| Congestión nasal | 2 (40) | 2 (20) | 0 (0) | 4 (21) |
| Trastornos cardíacos | ||||
| Taquicardia Taquicardia | 2 (40) | 2 (20) | 0 (0) | 4 (21) |
| a. incluye los términos preferidos infección del tracto respiratorio superior y nasofaringitis. | ||||
Mitenia Gravis Generalizada (GMG)
En un ensayo controlado con placebo de 26 semanas de duración en el que se evaluó el efecto de Soliris para el tratamiento de la GMG (Estudio 1 de la GMG), 62 pacientes recibieron Soliris en el régimen de dosis recomendado y 63 pacientes recibieron placebo . Los pacientes tenían entre 19 y 79 años de edad, y el 66% eran mujeres. La tabla 8 muestra las reacciones adversas más comunes del Estudio 1 de gMG que se produjeron en ≥5% de los pacientes tratados con Soliris y con una frecuencia mayor que en el placebo.
Tabla 8: Reacciones adversas notificadas en el 5% o más de los pacientes tratados con Soliris en el Estudio 1 de gMG y con mayor frecuencia que en los tratados con placebo.tratados con placebo
| Soliris (N=62) N (%) |
Placebo (N=63) N (%) |
Trastornos gastrointestinales | Dolor abdominal | 5 (8) | 3 (5) |
| Trastornos generales y afecciones en el lugar de administración | ||
| Edema periférico | 5 (8) | 3 (5) |
| Pirexia | 4 (7) | 2 (3) | |
| Infecciones por el virus del herpes simple | 5 (8) | 1 (2) | |
| Contusión | 5 (8) | 2(3) |
| |
Dolor musculoesquelético | 9 (15) | 5 (8) |
Las reacciones adversas más frecuentes (≥10%) que se produjeron en los pacientes tratados con Soliris-tratados con Soliris en la extensión a largo plazo del Estudio 1 de gMG, Estudio ECU-MG-302, y que no se incluyen en la Tabla 8 fueron dolor de cabeza (26%), nasofaringitis (24%), diarrea (15%), artralgia (12%), infección del tracto respiratorio superior (11%) y náuseas (10%).
Trastorno del Espectro de la Neuromielitis Óptica (NMOSD)
En un ensayo controlado con placebo que evaluó el efecto de Soliris para el tratamiento de NMOSD (Estudio 1 de NMOSD), 96 pacientes recibieron Soliris en el régimen de dosis recomendado y 47 pacientes recibieron placebo . Los pacientes tenían entre 19 y 75 años de edad (media de 44 años) y el 91% eran mujeres. La Tabla 9 muestra las reacciones adversas más comunes del Estudio 1 de NMOSD que se produjeron en ≥5% de los pacientes tratados con Soliris y con una frecuencia mayor que con el placebo.
Tabla 9: Reacciones adversas notificadas en el 5% o más de los pacientes tratados con Soliris en el Estudio 1 de NMOSD y con mayor frecuencia que en los tratados con placebo.tratados con placebo
| Soliris (N=96) N (%) |
Placebo (N=47) N (%) |
||
| Eventos/Pacientes | 1295/88 | 617/45 | |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | |||
| Leucopenia | 5 (5) | 1 (2) | Linfopenia | 5 (5) | 0 (0) | |
Cataras | 6 (6) | 2 (4) | Trastornos gastrointestinales |
| Diarrea | 15 (16) | 7 (15) | |
| Estreñimiento | 9 (9) | 3 (6) | |
| Trastornos generales y condiciones del lugar de administración | |||
| Astenia | 5 (5) | 1 (2) | |
Infección del tracto respiratorio superior | . | 28 (29) | 6 (13) |
| Nasofaringitis | 20 (21) | 9 (19) | |
| Gripe | 11 (11) | ||
| Faringitis | 10 (10) | 3 (6) | Bronquitis | 9 (9) | 3 (6) |
| Conjuntivitis | 9 (9) | 4 (9) | |
| Cistitis | 8 (8) | 1 (2) | |
| Hordeolum | 7 (7) | 0 (0) | |
| Sinusitis | 6 (6) | 0 (0) | |
| Celulitis | 5 (5) | 1 (2) | |
| Lesión, envenenamiento y complicaciones de procedimiento | |||
| Contusión | 10 (10) | 2 (4) | |
| |
|||
| Disminución del apetito | 5 (5) | 1 (2) | |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo | Dolor de espalda | 14 (15) | 6 (13) | Artralgia Artralgia | 11 (11) | 5 (11) |
| Dolor musculoesquelético | 6 (6) | 0 (0) | Espasmos musculares | 5 (5) | 2 (4) |
| Trastornos del sistema nervioso | |||
| Mareos | 14 (15) | 6 (13) | |
| Parestesia | 8 (8) | 3 (6) | |
| Respiratoria, thoracic and mediastinal disorders | Dolor orofaríngeo | 7 (7) | 2 (4) |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | |||
| Alopecia | 5 (5) | 2 (4) | |
Inmunogenicidad
Como con todas las proteínas, existe un potencial de inmunogenicidad. La detección de la formación de anticuerpos depende en gran medida de la sensibilidad y la especificidad del ensayo. Además, la incidencia observada de positividad de anticuerpos (incluyendo anticuerpos neutralizantes) en un ensayo puede estar influenciada por varios factores, incluyendo la metodología del ensayo, la manipulación de la muestra, el momento de la recogida de la muestra, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos contra eculizumab en los estudios descritos a continuación con la incidencia de anticuerpos en otros estudios o con otros productos puede ser engañosa.
La inmunogenicidad de Soliris se ha evaluado utilizando dos inmunoensayos diferentes para la detección de anticuerpos antieculizumab: un ensayo inmunoenzimático (ELISA) directo utilizando el fragmento Fab de eculizumab como diana se utilizó para la indicación de HPN; y un ensayo de electroquimioluminiscencia (ECL) de puente utilizando la molécula completa de eculizumab como diana se utilizó para las indicaciones de SHUa, GMG y NMOSD, así como para pacientes adicionales con HPN. En la población con HPN, se detectaron anticuerpos contra Soliris en 3/196 (2%) pacientes utilizando el ensayo ELISA y en 5/161 (3%) pacientes utilizando el ensayo ECL. En la población de SHUa, se detectaron anticuerpos contra Soliris en 3/100 (3%) pacientes mediante el ensayo ECL. En ninguno de los 62 pacientes con gMG se detectaron anticuerpos contra Soliris tras el tratamiento activo de 26 semanas. En dos de los 96 (2%) pacientes con NMOSD tratados con Soliris se detectaron anticuerpos contra Soliris durante todo el período de tratamiento.
Se realizó un ensayo de neutralización basado en ECL con una baja sensibilidad de 2 mcg/mL para detectar anticuerpos neutralizantes para los 5 pacientes con HPN, los 3 pacientes con SHUa y los 2 pacientes con NMOSD con muestras positivas de anticuerpos antieculizumab utilizando el ensayo ECL. Dos de los 161 pacientes con HPN (1,2%) y 1 de los 100 pacientes con SHUa (1%), y ninguno de los 96 pacientes con NMOSD tuvieron valores positivos bajos para anticuerpos neutralizantes.
No se observó ninguna correlación aparente del desarrollo de anticuerpos con la respuesta clínica.
Experiencia postcomercialización
Durante el uso posterior a la aprobación de Soliris se han identificado las siguientes reacciones adversas. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente desde una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a Soliris.
Infecciones mortales o graves
Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Neisseria sicca/subflava, Neisseria spp sin especificar
Lea toda la información de prescripción de la FDA para Soliris (Eculizumab)