Soliris
Efeitos secundários
As seguintes reacções adversas graves são discutidas com mais detalhe noutras secções da rotulagem:
- Infecções Meningocócicas Graves
- Outras Infecções
- Monitorização de Manifestações de Doenças após a Descontinuação de Soliris
- Trombose Prevenção e Gestão
- Reacções de Infusão
Experiência de Ensaios Clínicos
Porque os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variáveis, as taxas de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser directamente comparadas com as taxas observadas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não reflectir as taxas observadas na prática.
Infecções meningocócicas são as reacções adversas mais importantes experimentadas pelos pacientes que recebem Soliris. Nos estudos clínicos PNH, dois pacientes sofreram septicemia meningocócica. Ambos os pacientes tinham recebido anteriormente uma vacina meningocócica. Em estudos clínicos entre doentes sem PNH, a meningite meningocócica ocorreu num doente não vacinado. A sepse meningocócica ocorreu num paciente previamente vacinado inscrito no estudo retrospectivo aHUS durante o período de seguimento pós-estudo .
PNH
Os dados descritos abaixo reflectem a exposição a Soliris em 196 pacientes adultos com PNH, com idades entre 18-85, dos quais 55% eram do sexo feminino. Todos apresentavam sinais ou sintomas de hemólise intravascular. Soliris foi estudado num estudo clínico controlado por placebo (Estudo PNH 1, no qual 43 pacientes receberam Soliris e 44, placebo); um estudo clínico de um único braço (Estudo PNH 2); e um estudo de extensão a longo prazo (E05-001). 182 pacientes foram expostos durante mais de um ano. Todos os pacientes receberam o regime de dose recomendado por Soliris.
Tabela 4 resume as reacções adversas que ocorreram a uma taxa numericamente mais elevada no grupo Soliris do que no grupo placebo e a uma taxa de 5% ou mais entre os pacientes tratados com Soliris.
Tabela 4: Reacções adversas relatadas em 5% ou mais de pacientes tratados com Soliris com PNH e Maior do que Placebo no Estudo Clínico Controlado
>/p>
| Reacção | Soliris (N=43) N (%) |
Placebo (N=44) N (%) |
| 19 (44) | 12 (27) | |
| Nasofaringite | 10 (23) | 8 (18) |
| Back pain | 8 (19) | 4 (9) |
| Nausea | 7 (16) | 5 (11) |
| Fatiga | 5 (12) | 1 (2) |
| 5 (12) | 4 (9) | |
| Infecções por herpes simplex | 3 (7) | 0 |
| Sinusite | 3 (7) | 0 |
| Infecção do tracto respiratório | 3 (7) | 1 (2) |
| Constipation | 3 (7) | 2 (5) |
| Myalgia | 3 (7) | 1 (2) |
| 3 (7) | 1 (2) | |
| Influenza-como doença | 2 (5) | 1 (2) |
No estudo clínico controlado por placebo, reacções adversas graves ocorreram entre 4 (9%) pacientes que receberam Soliris e 9 (21%) pacientes que receberam placebo. As reacções adversas graves incluíram infecções e progressão da PNH. Não ocorreram mortes no estudo e nenhum paciente que recebeu Soliris sofreu um evento trombótico; um evento trombótico ocorreu num paciente que recebeu placebo.
entre 193 pacientes com PNH tratados com Soliris no braço único, estudo clínico ou estudo de seguimento, as reacções adversas foram semelhantes às relatadas no estudo clínico controlado por placebo. Reacções adversas graves ocorreram entre 16% dos pacientes destes estudos. As reacções adversas graves mais comuns foram: infecção viral (2%), dor de cabeça (2%), anemia (2%), e pirexia (2%).
aHUS
p> A segurança da terapia Soliris em pacientes com aHUS foi avaliada em quatro estudos prospectivos de um único braço, três em pacientes adultos e adolescentes (Estudos C08-002A/B, C08003A/B, e C10-004), um em pacientes pediátricos e adolescentes (Estudo C10-003), e um estudo retrospectivo (Estudo C09-001r).
Os dados descritos abaixo foram derivados de 78 pacientes adultos e adolescentes com aHUS nos Estudos C08-002A/B, C08-003A/B e C10-004. Todos os pacientes receberam a dose recomendada de Soliris. A exposição mediana foi de 67 semanas (intervalo: 2-145 semanas). O Quadro 5 resume todos os eventos adversos notificados em pelo menos 10% dos pacientes nos Estudos C08-002A/B, C08-003A/B e C10-004 combinados.
Tabela 5: Incidência por paciente de eventos adversos em 10% ou mais de pacientes adultos e adolescentes inscritos em estudos C08-002A/B, C08-003A/B e C10-004 Separadamente e no Total
| Número (%) de pacientes | ||||
| C08-002A/B (N=17) |
C08-003A/B (N=20) |
C10-004 (N=41) |
Total (N=78) |
|
| Perturbações Vasculares | ||||
| Hypertensiona | 10 (59) | 9 (45) | 7 (17) | 26 (33) |
| Hypotension | 2 (12) | 4 (20) | 7 (17) | 13 (17) |
| Infecções e Infestações | ||||
| Bronquite | 3 (18) | 2 (10) | 4 (10) | 9 (12) |
| Nasofaringite | 3 (18) | 11 (55) | 7 (17) | 21 (27) |
| Gastroenterite | 3 (18) | 4 (20) | 2 (5) | 9 (12) | Infecção do tracto respiratório superior | 5 (29) | 8 (40) | 2 (5) | 15 (19) |
| Tracto urinário infecção | 6 (35) | 3 (15) | 8 (20) | 17 (22) |
| Perturbações Gastrointestinais | ||||
| Diarrhea | 8 (47) | 8 (40) | 12 (32) | 29 (37) |
| Vomiting | 8 (47) | 9 (45) | 6 (15) | 23 (30) |
| Nausea | 5 (29) | 8 (40) | 5 (12) | 18 (23) |
| Dor abdominal | 3 (18) | 6 (30) | 6 (15) | 15 (19) |
| Nervoso Distúrbios do Sistema | ||||
| Dores de Cabeça | 10 (50) | 15 (37) | 32 (41) | |
| Distúrbios do Sistema Linfático e do Sangue | ||||
| Anemia | 6 (35) | 7 (35) | 7 (17) | 20 (26) |
| Leukopenia | 4 (24) | 3 (15) | 5 (12) | 12 (15) |
| Insónia | 4 (24) | 2 (10) | 5 (12) | 11 (14) |
| Perturbações renais e urinárias | ||||
| Imparidade renal | 5 (29) | 3 (15) | 6 (15) | 14 (18) |
| Proteinuria | 2 (12) | 1 (5) | 5 (12) | 8 (10) |
| Cough | 4 (24) | 6 (30) | 8 (20) | 18 (23) |
| Desordens Gerais e Condições do Sítio de Administração | ||||
| Fadiga | 3 (18) | 4 (20) | 3 (7) | 10 (13) |
| Periférico edema | 5 (29) | 4 (20) | 9 (22) | 18 (23) |
| Pyrexia | 4 (24) | 5 (25) | 7 (17) | 16 (21) |
| Asthenia | 3 (18) | 4 (20) | 6 (15) | 13 (17) |
| Desordem Ocular | 5 (29) | 2 (10) | 8 (20) | 15 (19) |
| Metabolismo e Transtornos Nutricionais | ||||
| Hipocalemia | 3 (18) | 2 (10) | 4 (10) | 9 (12) |
| Neoplasmas benignos, maligno, e não especificado (incluindo cistos e pólipos) | 1 (6) | 6 (30) | 1 (20) | 8 (10) |
| Perturbações do tecido | ||||
| Rash | 2 (12) | 3 (15) | 6 (15) | 11 (14) |
| Pruritus | 1 (6) | 3 (15) | 4 (10) | 8 (10) |
| Perturbações músculo-esqueléticas e do tecido conjuntivo | ||||
| Arthralgia | 1 (6) | 2 (10) | 7 (17) | 10 (13) |
| 3 (18) | 3 (15) | 2 (5) | 8 (10) | |
| a. inclui os termos preferenciais hypertension, accelerated hypertension, and malignant hypertension. | ||||
Nos estudos C08-002A/B, C08-003A/B e C10-004 combinados, 60% (47/78) dos pacientes sofreram um evento adverso grave (SAE). Os SAE mais frequentemente notificados foram infecções (24%), hipertensão (5%), insuficiência renal crónica (5%), e insuficiência renal (5%). Cinco pacientes interromperam o Soliris devido a eventos adversos; três devido ao agravamento da função renal, um devido a novo diagnóstico de Lúpus Eritematoso Sistémico, e um devido a meningite meningocócica.
Estudo C10-003 incluía 22 pacientes pediátricos e adolescentes, dos quais 18 pacientes tinham menos de 12 anos de idade. Todos os pacientes receberam a dose recomendada de Soliris. A exposição média foi de 44 semanas (intervalo: 1 dose-87 semanas).
Quadro 6 resume todos os eventos adversos notificados em pelo menos 10% dos pacientes inscritos no Estudo C10-003.
Tabela 6: Por Incidência de reacções adversas por paciente em 10% ou mais pacientes inscritos no Estudo C10-003
| 1 mês para <12 anos (N=18) |
Total (N=22) |
|
| 3 (17) | 3 (14) | |
| Perturbações gastrointestinais | ||
| Dores abdominais | 6 (33) | 7 (32) |
| Diarreia | 5 (28) | 7 (32) |
| Vomiting | 4 (22) | 6 (27) |
| Dyspepsia | 0 | 3 (14) |
| Desordens Gerais e Condições do Local de Administração | ||
| Pyrexia | 9 (50) | 11 (50) |
| Infecções e Infestações | ||
| Infecção do tracto respiratório superior | 5 (28) | 7 (32) |
| Nasofaringite | 3 (17) | 6 (27) |
| Rinite | 4 (22) | 4 (18) |
| infecção do tracto urinário | 3 (17) | 4 (18) |
| infecção do local do cateter | 3 (17) | 3 (14) |
| Perturbações músculo-esqueléticas e do tecido conjuntivo | ||
| Espasmos musculares | 2 (11) | 3 (14) |
| Sistema nervoso Distúrbios | ||
| Dores de cabeça | 3 (17) | 4 (18) |
| 3 (17) | 4 (18) | |
| Cough | 7 (39) | 8 (36) |
| Oropharyngeal pain | 1 (6) | 3 (14) |
| Desordens de pele e tecidos subcutâneos | ||
| Rash | 4 (22) | 4 (18) |
| Perturbações Vasculares | ||
| Hypertension | 4 (22) | 4 (18) |
No Estudo C10-003, 59% (13/22) dos pacientes sofreram um acontecimento adverso grave (SAE). Os SAE mais frequentemente notificados foram hipertensão (9%), gastroenterite viral (9%), pirexia (9%), e infecção respiratória superior (9%). Um paciente suspendeu a Soliris devido a um evento adverso (agitação grave).
Análise de dados de eventos adversos recolhidos retrospectivamente de pacientes pediátricos e adultos inscritos no Estudo C09-001r (N=30) revelou um perfil de segurança semelhante ao que foi observado nos dois estudos prospectivos. O Estudo C09-001r incluiu 19 pacientes pediátricos com menos de 18 anos de idade. Globalmente, a segurança de Soliris em pacientes pediátricos com aHUS inscritos no Estudo C09-001r pareceu semelhante à observada em pacientes adultos. Os eventos adversos mais comuns (≥15%) que ocorrem em pacientes pediátricos são apresentados no Quadro 7.
Tabela 7: Reacções adversas que ocorrem em pelo menos 15% dos doentes com menos de 18 anos de idade inscritos no Estudo C09->Tabela 7: Reacções adversas que ocorrem em pelo menos 15% dos doentes com menos de 18 anos de idade inscritos no Estudo C09-001r
| Número (%) de Pacientes | ||||
| < 2 yrs (N=5) |
2 a < 12 anos (N=10) |
12 a <18 anos (N=4) |
Total (N=19) |
|
| Desordens Gerais e Condições do Sítio de Administração | ||||
| Pyrexia | 4 (80) | 4 (40) | 1 (25) | 9 (47) |
| Perturbações Gastrointestinais | ||||
| Diarrhea | 1 (20) | 4 (40) | 1 (25) | 6 (32) |
| Vomiting | 2 (40) | 1 (10) | 1 (25) | 4 (21) |
| Infecções e Infestações | ||||
| Superior infecção do tracto respiratórioa | 2 (40) | 3 (30) | 1 (25) | 6 (32) |
| Respiratório, Distúrbios Torácicos e Mediastinais | ||||
| Cough | 3 (60) | 2 (20) | 0 (0) | 5 (26) |
| congestão nasal | 2 (40) | 2 (20) | 0 (0) | 4 (21) |
| Perturbações cardíacas | ||||
| Taquicardia | 2 (40) | 2 (20) | 0 (0) | 4 (21) |
| a. inclui os termos preferidos infecção do tracto respiratório superior e nasofaringite. | ||||
Generalized Myasthenia Gravis (gMG)
Num ensaio de 26 semanas controlado por placebo avaliando o efeito de Soliris para o tratamento de gMG (Estudo gMG 1), 62 pacientes receberam Soliris no regime de dosagem recomendado e 63 pacientes receberam placebo . Os doentes tinham 19 a 79 anos de idade, e 66% eram do sexo feminino. A tabela 8 mostra as reacções adversas mais comuns do Estudo gMG 1 que ocorreram em ≥5% dos doentes tratados com Soliris e com uma frequência maior do que com placebo.
Tabela 8: Reacções adversas relatadas em 5% ou mais de doentes tratados com Soliris no Estudo gMG 1 e com maior frequência do que em Placebo-Pacientes tratados
/p>
| Soliris (N=62) N (%) |
Placebo (N=63) N (%) |
|
| Desordens Gastrointestinais | ||
| Dor abdominal | 5 (8) | 3 (5) | Desordens Gerais e Condições do Sítio de Administração |
| Edema periférico | 5 (8) | 3 (5) |
| Pyrexia | 4 (7) | 2 (3) |
| Infecções e Infestações | ||
| Infecções pelo vírus Herpes simplex | 5 (8) | 1 (2) |
| Injúrias, Envenenamento, e Complicações Processuais | ||
| Contusão | 5 (8) | 2(3) |
| Perturbações musculoesqueléticas e do tecido conjuntivo | Dor músculo-esquelética | 9 (15) | 5 (8) |
As reacções adversas mais comuns (≥10%) que ocorreram em Soliris-pacientes tratados na extensão a longo prazo do Estudo gMG 1, Estudo ECU-MG-302, e que não estão incluídos no Quadro 8 foram dores de cabeça (26%), nasofaringite (24%), diarreia (15%), artralgia (12%), infecção do tracto respiratório superior (11%), e náuseas (10%).
Neuromielite do Espectro Óptico (NMOSD)
p> Num ensaio controlado por placebo avaliando o efeito de Soliris para o tratamento de NMOSD (Estudo NMOSD 1), 96 pacientes receberam Soliris no regime de dosagem recomendado e 47 pacientes receberam placebo . Os doentes tinham 19 a 75 anos de idade (média de 44 anos de idade), e 91% eram do sexo feminino. A tabela 9 mostra as reacções adversas mais comuns do Estudo NMOSD 1 que ocorreram em ≥5% dos doentes tratados com Soliris e com uma frequência maior do que com placebo.
Tabela 9: Reacções adversas relatadas em 5% ou mais de doentes tratados com Soliris no Estudo NMOSD 1 e a uma maior frequência do que em Placebo-Doentes tratados
| Soliris (N=96) N (%) |
Placebo (N=47) N (%) |
|
| Eventos/Patientes | 1295/88 | 617/45 |
| Desordens do sistema linfático e da loiça | ||
| Leukopenia | 5 (5) | 1 (2) |
| Lymphopenia | 5 (5) | 0 (0) |
| Catarata | 6 (6) | 2 (4) |
| Desordens gastrintestinais | ||
| Diarreia | 15 (16) | 7 (15) |
| 9 (9) | 3 (6) | |
| Desordens gerais e condições do local de administração | ||
| 5 (5) | 1 (2) | |
| Infecções e infestações | ||
| Infecção do tracto respiratório superior | 28 (29) | 6 (13) |
| Nasofaringite | 20 (21) | 9 (19) |
| Influenza | 11 (11) | 2 (4) |
| Pharyngitis | 10 (10) | 3 (6) |
| Bronquite | 9 (9) | 3 (6) |
| Conjuntivite | 9 (9) | 4 (9) |
| Cystitis | 8 (8) | 1 (2) |
| Hordeolum | 7 (7) | 0 (0) |
| Sinusite | 6 (6) | 0 (0) |
| Celulite | 5 (5) | 1 (2) |
| Injúrio, intoxicação e complicações processuais | ||
| 10 (10) | 2 (4) | |
| Metabolismo e doenças nutricionais | ||
| Diminuído appetite | 5 (5) | 1 (2) |
| Desordens músculo-esqueléticas e do tecido conjuntivo | ||
| dor nas costas | 6 (13) | |
| 11 (11) | 5 (11) | |
| Dor músculo-esquelética | 6 (6) | 0 (0) |
| Espasmos musculares | 5 (5) | 2 (4) |
| Desordens do sistema nervoso | ||
| Dizziness | 14 (15) | 6 (13) |
| Paraestesia | 8 (8) | 3 (6) |
| Respiratório, distúrbios torácicos e mediastinais | ||
| Dor orofaríngea | 7 (7) | 2 (4) |
| Desordens da pele e tecido subcutâneo | ||
| Alopecia | 5 (5) | 2 (4) |
Imunogenicidade
As com todas as proteínas, existe um potencial de imunogenicidade. A detecção da formação de anticorpos é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio. Além disso, a incidência observada de positividade de anticorpos (incluindo anticorpos neutralizantes) num ensaio pode ser influenciada por vários factores, incluindo a metodologia do ensaio, o manuseamento da amostra, o momento da colheita da amostra, os medicamentos concomitantes, e a doença subjacente. Por estas razões, a comparação da incidência de anticorpos ao eculizumabe nos estudos descritos abaixo com a incidência de anticorpos noutros estudos ou a outros produtos pode ser enganadora.
A imunogenicidade de Soliris foi avaliada utilizando dois imunoensaios diferentes para a detecção de anticorpos anti-eculizumabe: um ensaio imunoenzimático directo (ELISA) utilizando o fragmento Fab de eculizumabe como alvo foi utilizado para a indicação PNH; e um ensaio de electro-chemiluminescência (ECL), utilizando a molécula inteira de eculizumabe como alvo foi utilizado para as indicações aHUS, gMG, e NMOSD, bem como para doentes adicionais com PNH. Na população PNH, foram detectados anticorpos para Soliris em 3/196 (2%) doentes utilizando o ensaio ELISA e em 5/161 (3%) doentes utilizando o ensaio ECL. Na população aHUS, foram detectados anticorpos para Soliris em 3/100 (3%) doentes utilizando o ensaio ECL. Nenhum dos 62 doentes com gMG tinha anticorpos para Soliris detectados após as 26 semanas de tratamento activo. Dois dos 96 (2%) doentes tratados com Soliris com NMOSD tiveram anticorpos para Soliris detectados durante todo o período de tratamento.
Foi realizado um ensaio de neutralização com base em ECL com uma baixa sensibilidade de 2 mcg/mL para detectar anticorpos neutralizantes para os 5 doentes com PNH, os 3 doentes com aHUS, e os 2 doentes com NMOSD com amostras positivas de anticorpos anti-eculizumab usando o ensaio ECL. Dois dos 161 doentes com PNH (1,2%) e 1 dos 100 doentes com aHUS (1%), e nenhum dos 96 doentes com NMOSD tinha valores positivos baixos para anticorpos neutralizantes.
Não foi observada nenhuma correlação aparente do desenvolvimento de anticorpos com a resposta clínica.
Postmarketing Experience
As seguintes reacções adversas foram identificadas durante a utilização de Soliris após a aprovação. Como estas reacções são comunicadas voluntariamente por uma população de dimensão incerta, nem sempre é possível estimar de forma fiável a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a Soliris.
Infecções Fatais ou Graves
Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Neisseria sicca/subflava, Neisseria spp não especificada
p>Leia toda a informação de prescrição da FDA para Soliris (Eculizumab)