Analyse des titres de rougeole-oreillons-rubéole (ROR) de patients COVID-19 guéris
DISCUSSION
Nous avons constaté que des titres élevés d’oreillons (134 à 300 AU/ml) provenant de vaccinations ROR II n’ont été trouvés que chez les sujets présentant des cas de COVID-19 asymptomatiques et fonctionnellement immunisés. Les sujets présentant des cas modérés et sévères de COVID-19 avaient tous des valeurs de titre d’oreillons faibles (inférieures à 75 AU/ml). Les corrélations inverses significatives que nous avons observées dans le groupe ROR II entre les titres d’oreillons et la sévérité, ainsi qu’entre les titres d’oreillons et les scores de symptômes, indiquent qu’il existe une association entre les titres d’oreillons et le COVID-19. Cette corrélation inverse significative existait à tous les âges. En revanche, aucune association similaire n’a été identifiée pour les titres de rougeole ou de rubéole. Des recherches antérieures avaient suggéré une relation possible entre COVID-19 et la rougeole ou la rubéole, en plus des oreillons, sur la base de l’homologie de séquence de chacun avec le SRAS-CoV-2 (13). Nos résultats, cependant, ont mis davantage l’accent sur les oreillons.
Il n’y avait pas de corrélations significatives dans le groupe ROR II entre l’âge et les scores de gravité ou de symptômes, ni entre l’âge et les valeurs de titre. Les niveaux de gravité COVID-19 étaient représentés dans tous les âges, ce qui élimine la possibilité que les corrélations inverses que nous avons observées entre les titres d’oreillons et la gravité soient confondues par l’âge des sujets de l’étude ou par des facteurs associés à l’âge tels que la prévalence des comorbidités. Par exemple, trois sujets du groupe ROR II présentant des cas graves étaient âgés de 28 à 33 ans et présentaient de faibles titres d’oreillons allant de 0 à 31,9 AU/ml, alors que trois autres sujets du groupe ROR II âgés de 38 à 41 ans étaient fonctionnellement immunisés, avec des titres d’oreillons allant de 120 à 300 AU/ml. Ces observations indiquent soit que certains sujets plus âgés du groupe ROR II ont conservé des concentrations élevées d’anticorps provenant des vaccins ROR II qu’ils ont reçus dans leur enfance, soit que certains d’entre eux ont pu recevoir des rappels de ROR II à l’âge adulte. Les rappels du ROR II sont souvent administrés aux personnes entrant dans l’armée ou aux femmes en âge de procréer. Une limite de notre étude était que le processus non aléatoire de sélection des candidats employé pour assurer une grande variété de niveaux de gravité sur une large tranche d’âge avait le potentiel d’introduire des biais.
Bien que notre étude n’ait montré aucune corrélation entre les titres de rubéole ou de rougeole et la gravité du COVID-19, si une certaine partie des anticorps de la rougeole ou de la rubéole protège contre le COVID-19, les tests de séropositivité des titres de rougeole ou de rubéole peuvent ne pas mesurer ces isoformes d’anticorps. Par conséquent, bien que notre étude ait fourni des preuves claires reliant la séropositivité aux oreillons à la gravité du COVID-19, nous n’écartons pas la possibilité qu’il existe des liens entre la séropositivité à la rougeole ou à la rubéole qui n’ont pas encore été identifiés.
Ensemble, notre constatation que 14 ans est l’âge moyen auquel les titres d’oreillons tombent en dessous de 134 UA/ml et notre constatation que les titres d’oreillons supérieurs à cette valeur (dans le groupe ROR II) étaient exclusivement associés à des individus fonctionnellement immunisés et asymptomatiques suggèrent que l’âge de 14 ans serait le point pivot après lequel une nouvelle baisse des titres d’oreillons serait associée à une forte augmentation du risque lié à l’âge d’obtenir un résultat positif au test COVID-19 ou d’avoir un cas symptomatique. Les données des CDC que nous avons examinées indiquent en effet que l’âge de 14 ans est le point pivot à partir duquel l’incidence des cas positifs au test COVID-19 et le risque de décès commencent à augmenter fortement. Nous reconnaissons que la forte augmentation de l’incidence des cas à l’âge de 14 ans peut également être influencée par d’autres facteurs ; cependant, cette association ajoute un soutien supplémentaire à l’hypothèse selon laquelle l’immunité induite par le ROR II peut être un facteur important dans la protection des enfants vaccinés jusqu’à l’âge de 14 ans contre le COVID-19, en plus de la protection des adultes plus âgés ayant des titres d’oreillons adéquats.
Aux États-Unis, il y a eu 65% de plus de cas de COVID-19 diagnostiqués chez les nourrissons de moins de 12 mois que chez les enfants de 2 ans. L’augmentation du nombre de cas chez les nourrissons de moins de 12 mois pourrait également être liée à une association entre le ROR II et le COVID-19, car les nourrissons ne reçoivent pas leur premier vaccin ROR II avant l’âge de 12 à 15 mois. Les nourrissons qui sont protégés pourraient l’être par des anticorps ROR acquis par voie transplacentaire jusqu’à l’âge de 6 mois (14). Une étude menée en Chine a confirmé les associations liées à l’âge chez les enfants. Alors que les enfants âgés de 1 à 15 ans et séropositifs pour le COVID-19 étaient asymptomatiques dans 3,1 % à 6,5 % des cas, les nourrissons chinois âgés de moins d’un an n’étaient asymptomatiques que dans 1,9 % des cas. De plus, les enfants de cette étude chinoise qui étaient âgés de 1 à 15 ans ne présentaient une maladie critique liée au COVID-19 que dans 0,7 % des cas, tandis que ceux âgés de moins de 1 an présentaient une maladie critique dans 1,9 % des cas (15).
L’absence de corrélation entre les titres d’oreillons et les scores de gravité ou de symptômes dans le groupe témoin ne signifie pas que le ROR II est la seule source d’anticorps pouvant conférer une protection contre le COVID-19. Il est possible que le vaccin ROR original, d’autres vaccins combinés, des vaccins monovalents antérieurs et des infections antérieures par la rougeole, les oreillons et/ou la rubéole puissent également conférer un certain niveau de protection contre le COVID-19. Cependant, de telles associations peuvent être impossibles à détecter par les seuls tests de titre, car les personnes âgées qui ont acquis naturellement des anticorps contre les oreillons, la rougeole ou la rubéole ont généralement des valeurs de titre élevées pour les anticorps mesurés, qui peuvent ne pas être les mêmes que ceux qui sont pertinents pour la protection contre le COVID-19. De tels titres élevés indiquent le plus souvent des anticorps acquis naturellement, et non ceux provenant de vaccinations (16). Tous les titres étaient significativement et positivement corrélés avec l’âge dans le groupe de comparaison, ce qui indique que les sujets plus âgés étaient plus susceptibles d’avoir des anticorps provenant d’infections naturelles et non de vaccinations.
Puisque la présence de titres élevés d’oreillons n’indiquait pas un niveau de protection contre le COVID-19 chez les personnes n’ayant pas reçu le vaccin ROR II, si le ROR II est administré dans un essai visant à évaluer une éventuelle protection contre le COVID-19, il devrait être administré indépendamment du titre d’oreillons ou de toute autre séropositivité au titre du ROR, en particulier chez les adultes plus âgés. Compte tenu de l’importance de nos résultats relatifs aux titres d’oreillons, il est également important de souligner que si la plupart des vaccins ROR dans le monde utilisent les mêmes souches de rougeole et de rubéole que le ROR II de Merck, au moins 10 souches d’oreillons différentes ont été utilisées au cours des dernières décennies par d’autres fabricants de ROR (17). En plus de Jeryl Lynn, les souches d’oreillons les plus courantes actuellement utilisées dans les vaccins fabriqués en dehors des États-Unis sont RIT 4385, Urabe et l-Zagreb.
Malgré le fait que de nombreuses personnes âgées présentent une séropositivité ROR élevée à partir d’anticorps naturellement acquis, les anticorps sous-jacents qui peuvent protéger contre le COVID-19 peuvent s’être affaiblis au-delà des niveaux de protection. De plus, il existe plusieurs souches d’oreillons de type sauvage différentes en circulation (18) et, si la souche d’oreillons Jeryl Lynn contenue dans le vaccin ROR II s’avérait protectrice contre le COVID-19, cela ne signifie pas que toutes les souches d’oreillons seraient protectrices. Les infections naturelles qui ont donné lieu à des titres élevés et durables ont souvent été assez graves et largement systémiques, provoquant plusieurs cycles de maturation d’affinité. Ce niveau de maturation par affinité, qui conduit à une population beaucoup plus restreinte d’antigènes fortement reconnus, est différent de la réplication brève et limitée qu’offrent les vaccins pour générer une immunité adaptative. Des méthodes de test avancées, telles que le VirScan, pourraient éventuellement fournir des informations plus définitives (19).
Bien que les associations que nous avons observées entre le ROR II et le COVID-19 ne prouvent pas la causalité, les associations significatives apportent un soutien supplémentaire à la théorie selon laquelle le vaccin ROR II peut fournir une immunité de protection croisée à long terme contre le COVID-19. Un facteur possible de cette protection est l’homologie de séquence entre les virus des oreillons et de la rougeole et les protéines de fusion du SRAS-CoV-2 et/ou l’homologie de séquence d’acides aminés de 29 % entre le virus de la rubéole et les domaines Macro (ADP-ribose-1-phosphatase) du SRAS-CoV-2 (13). Cela peut constituer une cible mémoire pour l’immunité adaptative qui entraîne une régulation rapide, mais relativement faible, des cytokines pro-inflammatoires ou suppressives/régulatrices. Cela peut ensuite moduler l’activité précoce de l’immunité innée et l’activité des lymphocytes T invariants et commencer à amorcer les lymphocytes B mémoire pour la production d’anticorps. Il est probable que l’immunité induite par une infection clinique sévère par la rubéole fournisse un pool de cellules T à mémoire de longue durée qui pourrait être réactivé des années après l’infection. Les cellules mémoires induites par les vaccins semblent également avoir une durée relativement longue dans l’organisme, souvent 7 ans ou plus, la mémoire du vaccin antivariolique étant documentée pour durer au moins 88 ans (20).
Il existe d’autres façons dont le vaccin ROR II peut fonctionner contre le COVID-19. Les vaccins vivants atténués induisent des formes d’immunité innée entraînée non spécifique qui peuvent agir contre le COVID-19. Le terme « immunité innée entraînée » est basé sur des observations faites dans différents modèles d’infection et de vaccination décrivant une résistance accrue à la réinfection indépendamment de la réactivation des lymphocytes mémoire, ce qui a conduit à l’hypothèse que le système immunitaire inné « se souvient » des infections antérieures par reprogrammation épigénétique cellulaire (21). Des études sur l’immunité innée entraînée liée au BCG de Mycobacterium bovis ont révélé qu’un phénotype immunologique de cellules T hétérologues peut durer de 3 mois à 1 an et que la protection hétérologue contre l’infection peut durer jusqu’à 5 ans (22, 23). En outre, des rapports récents ont proposé des effets transgénérationnels liés à la mémoire immunitaire innée (24, 25). Même en gardant cela à l’esprit, l’immunité innée entraînée est généralement considérée comme réversible et de plus courte durée que la mémoire immunitaire adaptative, spécifique de l’antigène (26).
La réactivation des cellules T se produit lorsque la liaison d’affinité faible à modérée se produit dans le contexte approprié du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) et est renforcée lorsque l’activation locale des cellules NK (ou d’autres cellules productrices d’interféron) dans le tissu cible de l’infection est déclenchée (27). Nous pensons que le modèle épiphénoménal, dans lequel des gènes CMH assortis de manière différentielle régissent la réponse, n’est pas aussi probable que le modèle biologiquement fondé d’une réactivation croisée de faible niveau des cellules mémoires associée à une immunité innée entraînée. Cela est dû à la distribution des individus résistants dans la population. Sur la base de la distribution des gènes, l’assortiment des allèles du CMH de classe I et II dans la population américaine ne suit pas la division de la population observée ici (28, 29).
Une réponse immunitaire innée appropriée et entraînée due à l’exposition à des vaccins vivants antérieurs tels que le ROR II améliorant les symptômes du COVID-19 fournit également une explication potentielle attrayante car le succès du SRAS-CoV-2 est largement attribué à sa capacité à échapper aux mécanismes de clairance immunitaire innée précoce et antivirale et à exagérer les réponses immunitaires innées aux stades tardifs de l’infection conduisant à la tempête de cytokines, un élément clé du syndrome de détresse respiratoire aiguë lié au COVID-19 (30, 31). Le SRAS-CoV2 est connu pour supprimer la production d’interféron, échapper à la cytotoxicité médiée par les cellules tueuses naturelles et surstimuler l’inflammasome NLRP3, qui sont tous des mécanismes essentiels de l’immunité innée antivirale et qui ont également été impliqués dans le mécanisme de l’immunité innée entraînée (26). L’exposition à de puissants antigènes vaccinaux bactériens ou viraux semble également induire des événements de reprogrammation métabolique modifiant l’activité enzymatique et le conditionnement des histones afin d’améliorer la réponse à d’autres défis en utilisant des réseaux de signalisation d’activation inflammatoire et immunitaire similaires (32). En conséquence, des essais cliniques sont en cours pour déterminer si le MMR II peut induire des cellules suppressives dérivées myéloïdes immunotolérantes qui inhibent la septicémie, le symptôme le plus grave et potentiellement mortel de l’infection par COVID-19 (33).
Si le MMR II s’avère efficace contre COVID-19 à court ou à long terme, la gestion préclinique et postclinique des infections par COVID-19 sera certainement impactée. L’association entre le ROR II et le COVID-19 pourrait également mériter d’être prise en considération lors du développement et de l’essai de vaccins monovalents contre le COVID-19, étant donné que le statut immunitaire antérieur du patient, y compris les vaccinations antérieures, pourrait devoir être pris en compte lors de l’évaluation de la prévention de la maladie (34). Les suggestions de recherches ultérieures comprennent des essais cliniques contrôlés randomisés du ROR II, des recherches sur les anticorps anti-oreillons pour évaluer les effets potentiels contre le SRAS-CoV-2, l’utilisation d’une taille d’échantillon plus importante et l’emploi de types d’analyse des données plus prédictifs pour établir un lien de causalité entre les différents niveaux d’immunité offerts par le ROR II et la gravité des symptômes du COVID-19.