Constipation induite par les opioïdes : Pathophysiologie, conséquences cliniques et prise en charge
Abstract
Bien que les opioïdes offrent une analgésie puissante pour les douleurs aiguës et chroniques non cancéreuses sévères, des effets gastro-intestinaux indésirables peuvent potentiellement miner leur utilité clinique. En particulier, entre 40% et 95% des patients développent une constipation induite par les opioïdes (OIC). Par conséquent, il existe un consensus selon lequel les patients devraient commencer à prendre des laxatifs au début du traitement opioïde et continuer tout au long du traitement. Néanmoins, les laxatifs ne sont pas systématiquement coprescrits avec les opioïdes. Même lorsque des laxatifs sont prescrits en concomitance, environ la moitié des patients traités pour une CIO n’obtiennent pas l’amélioration souhaitée. De plus, les laxatifs ne ciblent pas la cause sous-jacente de l’OCI (la liaison des opioïdes aux récepteurs μ du système entérique) et, en tant que tels, ne sont pas très efficaces pour gérer l’OCI. L’incapacité de la modification du mode de vie et des laxatifs à traiter adéquatement de nombreux cas de CIO a conduit à l’utilisation simultanée d’antagonistes opioïdes à action périphérique (tels que le bromure de méthylnaltrexone et la naloxone) pour réduire l’incidence des effets indésirables gastro-intestinaux sans compromettre l’analgésie. L’utilisation judicieuse des diverses options de prise en charge de la CIO devrait permettre à davantage de patients de bénéficier de l’analgésie opioïde. Par conséquent, cet article passe en revue les causes, les conséquences et la prise en charge de l’OIC afin d’aider les cliniciens à optimiser l’analgésie opioïde.
1. Introduction
Les opioïdes sont de plus en plus utilisés pour soulager les douleurs aiguës et chroniques sévères non cancéreuses, notamment les maux de dos, l’arthrose spinale et les échecs de chirurgie du dos. Ces dernières années, la prescription d’opioïdes a été multipliée par plusieurs en Europe et aux États-Unis, ce qui a entraîné une augmentation rapide du nombre de décès dus aux surdoses et à l’abus d’opioïdes dans ce pays. Cependant, l’Institut national pour la santé et l’excellence clinique (NICE) note que les opioïdes sont sous-prescrits pour les douleurs sévères en raison des préoccupations relatives à la dépendance et aux effets secondaires. Cet article passe en revue les causes, les conséquences et la prise en charge de la » constipation induite par les opioïdes » (CIO) afin d’aider les cliniciens, en particulier dans le cadre des soins primaires, à utiliser les opioïdes de manière efficace et sûre.
2. Définition de la constipation
Les définitions de la constipation par les patients et les cliniciens diffèrent souvent. De nombreux patients définissent la constipation en se basant sur l’effort pendant la défécation ou la consistance des selles. Cependant, la constipation fonctionnelle est mieux définie par les critères standard de Rome III : effort à la selle ; passage de selles grumeleuses ou dures ; sensation d’évacuation incomplète ou d’obstruction anorectale ; nécessité d’utiliser des manœuvres manuelles pour faciliter la défécation ; et passage de moins de trois selles par semaine .
En outre, l’indice de la fonction intestinale (BFI) est un questionnaire en trois points qui évalue la constipation en fonction de la facilité de défécation, de la sensation d’évacuation incomplète des selles et du jugement des patients sur la constipation. Le score moyen est exprimé sur une échelle de 0 à 100 ; plus le score est élevé, plus le dysfonctionnement intestinal est sévère. Un score inférieur à 28,8 représente une fonction intestinale normale, tandis que des changements d’au moins 12 points représentent des différences cliniquement significatives. Le BFI est validé pour l’évaluation de l’OCI .
3. Mécanismes sous-jacents à l’OCI
La constipation peut résulter de l’interaction d’une pléthore de pathophysiologies sous-jacentes, de facteurs liés au mode de vie et de médicaments . Bien que l’OCI, qui fait partie d’une constellation plus large de symptômes appelée « dysfonction intestinale induite par les opioïdes » (DDIO), soit reconnue depuis de nombreuses années, les professionnels de la santé sous-estiment encore l’impact de cette affection sur les activités de la vie quotidienne et la qualité de vie (QdV). En outre, la constipation chronique peut entraîner la formation d’hémorroïdes, des douleurs et des brûlures rectales, une occlusion intestinale, une rupture de l’intestin et la mort , ainsi que des dysfonctionnements de l’intestin supérieur, notamment le reflux gastro-œsophagien .
Ces effets gastro-intestinaux découlent des actions médiées par les opioïdes sur le système nerveux central (SNC) et le tractus gastro-intestinal . Au niveau central, les opioïdes agonisent quatre sous-types de récepteurs : , , , et ORL-1 (opioid receptor-like-1). En plus d’induire une analgésie, les opioïdes à action centrale peuvent réduire la propulsion gastro-intestinale, peut-être en modifiant le débit autonome du SNC .
Néanmoins, la forte densité de récepteurs μ dans le système entérique semble médier la plupart des effets gastro-intestinaux des agonistes opioïdes , en réduisant le tonus et la contractilité intestinaux, ce qui prolonge le temps de transit . Des contractions plus fréquentes et plus fortes des muscles circulaires augmentent les contractions non propulsives et, par conséquent, améliorent l’absorption des liquides. En outre, la réduction des contractions propulsives des muscles longitudinaux exacerbe la tendance à des selles plus dures et plus sèches. L’augmentation du tonus du sphincter anal médiée par les opioïdes et la diminution de la relaxation réflexe en réponse à la distension rectale contribuent à la difficulté d’évacuation rectale caractéristique de la CPO. Des études sur l’intestin humain suggèrent que les récepteurs et κ apportent une contribution moindre, mais potentiellement cliniquement significative, à l’inhibition de l’activité musculaire gastro-intestinale induite par les opioïdes .
4. Conséquences cliniques de la CIA
L’agonisme opioïde des récepteurs du SNC peut provoquer des nausées, des vomissements, une sédation, une dépression respiratoire, un myosis, une euphorie et une dysphorie. La liaison des opioïdes aux récepteurs périphériques peut entraîner une hypotension, une rétention urinaire et une CCE. En effet, environ 80 % des patients prenant des opioïdes présentent au moins un effet secondaire .
Contrairement à la plupart des autres effets indésirables des opioïdes, une tolérance ne se développe généralement pas aux effets secondaires gastro-intestinaux et ceux-ci peuvent potentiellement saper la valeur de l’analgésie opioïde. Par exemple, la constipation est l’un des effets indésirables les plus courants et les plus gênants qui composent l’OIBD . Les estimations de la prévalence de la CIO varient de 40% à 95% . Néanmoins, le degré de détresse et la durée des symptômes désagréables présentent des variations marquées entre les patients .
En outre, certains patients prenant des opioïdes présentent une alternance de constipation et de diarrhée, ou une diarrhée seule, après plusieurs jours sans défécation. Ce sont des signes cardinaux d’impaction fécale, que les antidiarrhéiques ou le retrait des laxatifs exacerberaient. Le traitement du fécalome implique une désimpaction initiale, généralement une évacuation manuelle des matières fécales suivie d’un lavement avec de l’eau chaude et de l’huile minérale ou du lait et de la mélasse. Le traitement d’entretien doit comprendre du polyéthylène glycol (PEG) régulier, qui est supérieur au lactulose pour prévenir les récidives.
Les effets secondaires limitent la volonté des patients d’utiliser des opioïdes , ce qui compromet le bénéfice clinique. Une revue systématique de 11 études englobant 2877 patients souffrant de douleurs non malignes a identifié que l’analgésie opioïde pendant plus de six semaines améliorait significativement les résultats fonctionnels et la qualité de vie . Cependant, les patients prenant des opioïdes pendant ≥6 mois et souffrant de CPO étaient plus susceptibles d’avoir un arrêt de travail et de se sentir altérés dans leur travail et leurs performances domestiques (pour toutes les comparaisons) que ceux qui n’ont pas développé de CPO . En outre, les symptômes de la CPO peuvent être encore plus pénibles pour les patients que la douleur chronique sous-jacente .
5. Prise en charge de la CAO
La prise en charge de la CAO englobe des approches non pharmacologiques ou pharmacologiques. La figure 1 présente une voie de prise en charge de la CIO.
Voie de traitement de la constipation induite par les opioïdes.
5.1. Prise en charge de l’OCI avec des options non pharmacologiques
La prise en charge non pharmacologique de l’OCI repose sur la modification du mode de vie et doit commencer dès le début du traitement opioïde et se poursuivre pendant toute la durée du traitement. Les mesures typiques comprennent l’augmentation de la consommation de fibres alimentaires, l’augmentation des fluides oraux et l’augmentation de l’activité physique .
Cependant, les mesures non pharmacologiques seules réussissent rarement à contrôler l’OIC , plus évidemment parce que les patients affaiblis éprouvent souvent des difficultés à se conformer au régime. La douleur chronique compromet souvent l’activité physique, par exemple. En outre, l’efficacité des interventions non pharmacologiques dans la prise en charge de l’hyperactivité vésicale n’a pas encore été prouvée. Même les patients souffrant de constipation idiopathique ne présentent pas de différences dans la consommation de fibres par rapport aux témoins non constipés et l’augmentation de la consommation de liquides n’améliore pas la constipation, sauf si le patient est initialement déshydraté . Néanmoins, les options non pharmacologiques devraient faire partie d’un mode de vie sain général et peuvent être combinées avec les laxatifs et d’autres médicaments pour la CIO.
5.2. Prise en charge de la CIO par les laxatifs
Le régime laxatif le plus courant pour la CIO associe un stimulant et un ramollissant des selles. Les stimulants gastro-intestinaux, tels que le séné ou le bisacodyl, augmentent les contractions musculaires médiées par un réflexe entérique. Les émollients fécaux agissent par l’un des trois mécanismes suivants :(i)Les surfactants, tels que le docusate, sont des émulsifiants qui facilitent le mélange des graisses et de l’eau dans les selles.(ii)Les lubrifiants, tels que l’huile minérale, retardent l’absorption de l’eau des selles dans le côlon, ce qui ramollit les selles.(iii)Les osmotiques, tels que le lactulose ou le PEG, attirent l’eau dans le côlon, hydratant ainsi les selles.
À la connaissance des auteurs, un seul essai contrôlé randomisé a évalué l’efficacité et la tolérance du PEG dans l’OIC. Dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, le PEG a produit davantage de selles » non dures » chez les patients souffrant de constipation induite par la méthadone, par rapport au placebo . Chez les patients souffrant de constipation chronique, deux revues systématiques ont suggéré que le PEG semble être au moins aussi efficace que les autres laxatifs. À la connaissance des auteurs, aucun traitement ne s’est avéré supérieur au PEG dans des études tête-à-tête en tant qu’intervention de première ligne pour la constipation chronique ou les TOC.
Les laxatifs formant du vrac, comme le psyllium (également appelé ispaghula), augmentent le volume des selles, distendent le côlon et stimulent le péristaltisme. Cependant, les laxatifs volumineux ne conviennent pas à la surcharge pondérale. Les opioïdes empêchent le péristaltisme de la masse augmentée par les fibres, ce qui exacerbe les douleurs abdominales et, dans certains cas, contribue à l’obstruction intestinale. Actuellement, il existe un consensus selon lequel les laxatifs devraient commencer au début du traitement par opioïdes et se poursuivre tout au long du traitement, bien que cela ne soit pas systématique. Cependant, même lorsque des laxatifs simultanés sont prescrits, 54 % des patients n’obtiennent pas l’amélioration symptomatique souhaitée dans au moins 50 % des cas .
Les laxatifs sont généralement bien tolérés. Cependant, les laxatifs utilisés pour la constipation chronique peuvent provoquer des effets secondaires – notamment des nausées, des vomissements, des diarrhées et des douleurs abdominales – qui pourraient entraîner l’arrêt du traitement . Bien que peu fréquente, la tolérance aux laxatifs stimulants peut survenir chez les patients souffrant de constipation sévère et de transit colique lent. De plus, comme les laxatifs ne s’attaquent pas aux mécanismes sous-jacents à l’OCI, de nombreux patients n’obtiennent pas un soulagement adéquat de leurs symptômes. Il y a donc un risque de dosage supramaximal, avec pour conséquence une imprévisibilité de l’effet. D’autres stratégies de traitement seraient donc avantageuses. Des combinaisons d’analgésiques opioïdes et d’antagonistes périphériques pourraient répondre à ce besoin.
5.3. Prise en charge de l’OIC avec un antagoniste opioïde
5.3.1. Bromure de méthylnaltrexone
Le bromure de méthylnaltrexone, premier antagoniste opioïde à action périphérique cliniquement disponible, est indiqué dans les cas de SIO chez les patients recevant des soins palliatifs qui ont montré une réponse inadéquate au traitement laxatif habituel. Le bromure de méthylnaltrexone, un antagoniste sélectif des récepteurs μ, traverse mal la barrière hémato-encéphalique. Par conséquent, le bromure de méthylnaltrexone fonctionne comme un antagoniste dans le tractus gastro-intestinal, diminuant ainsi les effets constipants des opioïdes sans nuire à l’analgésie à médiation centrale .
Les études de phases I et II ont confirmé que le bromure de méthylnaltrexone antagonisait les effets gastro-intestinaux induits par les opioïdes, notamment en diminuant le temps de vidange gastrique et en augmentant le temps de transit oro-caecal. De plus, une méta-analyse portant sur 287 patients en soins palliatifs ayant participé à deux études randomisées et contrôlées a calculé un rapport de cotes de 6,95 (IC 95 % : 3,83 à 12,61) pour le principal résultat, à savoir l’évacuation des selles dans les quatre heures par rapport au placebo. L’odds ratio d’une défécation sans sauvetage dans les 24 heures était de 5,42 (IC 95 % : 3,12 à 9,42). Cependant, dans une étude clinique randomisée, les patients prenant du méthylnaltrexone ont signalé une augmentation de la douleur (3,4 ± 2,6) après 14 jours, lorsqu’on leur a demandé d’évaluer leur douleur actuelle (sur une échelle de 0 à 10, les scores les plus élevés indiquant une plus grande sévérité) par rapport à ceux du placebo (2,7 ± 2,2). Toutefois, les auteurs n’ont pas indiqué si cette différence était statistiquement significative. La différence observée en matière de douleur après 14 jours entre les groupes placebo et méthylnaltrexone était en grande partie due à une réduction de la douleur au sein du groupe placebo.
Les effets indésirables courants associés au bromure de méthylnaltrexone comprennent des douleurs abdominales, des flatulences, des nausées, des vertiges et des diarrhées. Le bromure de méthylnaltrexone est contre-indiqué en cas d’obstruction gastro-intestinale mécanique connue ou soupçonnée . De plus, des patients présentant une réduction localisée ou diffuse de l’intégrité structurelle de la paroi du tractus gastro-intestinal (par exemple, associée à un cancer, un ulcère gastroduodénal ou un syndrome d’Ogilvie) ont développé des effets secondaires graves, notamment une perforation gastro-intestinale, lors de la prise de bromure de méthylnaltrexone .
5.3.2. Naloxone
Une combinaison orale d’oxycodone et de naloxone – indiquée pour traiter les douleurs sévères – pourrait aider à prévenir l’OIC. La naloxone présente une très faible biodisponibilité (<2%) lorsqu’elle est administrée par voie orale en raison d’un métabolisme hépatique important. Par conséquent, la naloxone orale se lie à des concentrations pharmacologiquement pertinentes uniquement aux récepteurs opioïdes périphériques du tractus gastro-intestinal, ce qui inhibe la capacité de l’oxycodone à moduler la fonction gastro-intestinale et, par conséquent, réduit considérablement le risque de CIO .
Dans un essai de contrôle randomisé en double aveugle, les délais d’apparition des événements douloureux (analgésie inadéquate) étaient significativement plus courts dans le groupe placebo (c’est-à-dire que le placebo offrait moins de contrôle de la douleur) par rapport à une combinaison d’oxycodone 3 PR/naloxone PR à libération prolongée (valeurs comprises entre <0,0001 et 0,0003). De plus, aucune différence statistiquement significative dans le délai d’apparition de la douleur n’a émergé entre l’oxycodone PR/naloxone PR et l’oxycodone seule, confirmant que la naloxone PR ne nuit pas à l’efficacité analgésique de l’oxycodone .
Durant une étude comparant l’oxycodone PR/naloxone PR et l’oxycodone seule, les investigateurs ont évalué les patients à l’aide du BFI (voir ci-dessus) au cours de six visites cliniques sur 12 semaines. Les scores BFI ont montré une réduction numérique dans le groupe oxycodone PR/naloxone PR par rapport à l’oxycodone seule à chaque visite, qui a atteint une signification statistique après une semaine () et après quatre semaines (). La différence maximale du score BFI a été enregistrée à quatre semaines : 45,4 pour l’oxycodone seule et 26,1 avec l’oxycodone PR/naloxone PR . Comme mentionné ci-dessus, un score inférieur à 28,8 représente une fonction intestinale normale et des changements d’au moins 12 points sont cliniquement significatifs. En outre, 30,2 % des membres du groupe oxycodone PR/naloxone PR ont pris des laxatifs, contre 54,4 % des membres du groupe oxycodone PR . Ces avantages semblent se maintenir à long terme. Une étude ouverte sur l’oxycodone PR/naloxone PR a révélé que l’efficacité analgésique était maintenue pendant 12 mois, tandis que la fonction intestinale s’est améliorée au cours de l’étude d’un an. Le score moyen du BFI s’est amélioré de 35,6 ± 27,74 au début de l’étude à 20,4 ± 23,68 à 12 mois.
L’association d’oxycodone et de naloxone est associée à une série d’effets indésirables courants, notamment la constipation, les nausées, les vomissements, la diarrhée et les douleurs abdominales. Dans deux essais contrôlés randomisés, l’incidence des effets indésirables a été légèrement plus élevée dans les groupes oxycodone PR/naloxone PR que dans les groupes oxycodone PR : 63,1 % contre 52,6 % et 55,8 % contre 53,0 %, respectivement. Löwenstein et ses collègues ont attribué la différence entre les effets indésirables à une incidence plus élevée de douleurs abdominales dans le groupe oxycodone PR/naloxone PR, peut-être liée à une augmentation de la motilité intestinale. En outre, un plus grand nombre de patients ont reçu l’oxycodone PR/naloxone PR (37,7 %) que l’oxycodone PR (29,6 %). Meissner et ses collègues ont confirmé la suggestion selon laquelle la naloxone était responsable de l’augmentation de l’incidence des effets indésirables. En revanche, une autre étude de contrôle randomisée a rapporté une incidence égale d’événements indésirables dans les groupes oxycodone PR/naloxone PR et oxycodone PR. En général, cependant, les effets indésirables associés à l’association oxycodone/naloxone ont tendance à être légers ou modérés et leur incidence est souvent similaire à celle du placebo. Vondrackova et ses collègues, par exemple, ont rapporté que 8,4 % et 5,1 % des groupes oxycodone PR/naloxone PR et placebo, respectivement, ont souffert de constipation, tandis que 6,5 % et 7,0 %, respectivement, ont eu des nausées. L’incidence de la diarrhée était de 5,2 % et de 4,4 %, respectivement, dans les groupes oxycodone RP/naloxone RP et placebo. Néanmoins, l’oxycodone/naloxone est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère et doit être utilisée avec précaution chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale ou hépatique légère. Les patients souffrant d’une insuffisance rénale sévère nécessitent une surveillance attentive. L’oxycodone PR/naloxone PR n’est pas recommandé pendant la grossesse ou l’allaitement.
5.3.3. Alvimopan
L’alvimopan est un antagoniste des récepteurs -opioïdes à action périphérique (PAMORA) qui ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique. Ces propriétés permettent à l’alvimopan de bloquer les effets périphériques des opioïdes sur le tube digestif, sans inverser l’analgésie à médiation centrale.
Les résultats initiaux de l’essai de phase II étaient encourageants et faisaient état d’une augmentation liée à la dose du poids des selles et de l’incidence des selles efficaces (allant de 68% à 100% pour différentes doses contre 30% pour le groupe placebo). En outre, on a observé une diminution de l’incidence des selles dures (allant de 12 % à 26 % pour l’alvimopan contre 67 % pour le placebo) et des efforts. De même, un essai de phase IIb a rapporté une augmentation significative du nombre moyen de selles spontanées par semaine dans le groupe alvimopan par rapport au groupe placebo, +1,71 (IC 95 % 0,83-2,58) pour l’alvimopan 0,5 mg BID, +1,64 (0,88-2,40) pour l’alvimopan 1 mg QD, et +2,52 (1,40-3,64) pour l’alvimopan 1 mg BID . Cependant, les résultats ne sont pas cohérents entre toutes les études. Une étude de phase III portant sur 485 patients a rapporté une augmentation non significative de la proportion de patients ayant eu des selles spontanées dans le groupe alvimopan (63 %) par rapport au groupe placebo (56 %). Une autre étude portant sur des patients souffrant de douleurs cancéreuses chroniques n’a pas constaté d’augmentation de la fréquence des selles avec des doses de 0,5 mg à 1 mg deux fois par jour. En conséquence de ces données de phase III décevantes, la poursuite du développement de l’alvimopan pour le traitement de la CIO a été interrompue .
5.3.4. Lubiprostone
Lubiprostone est un activateur sélectif du canal chlorure-2 qui agit localement dans l’intestin grêle, entraînant une augmentation de la sécrétion de liquide et de la motilité intestinale. Son efficacité dans le traitement de la CIO a été évaluée dans deux essais de phase III . Le premier essai a fait état d’une augmentation significative du nombre de selles spontanées à huit semaines, ainsi que sur l’ensemble de la période d’étude de 12 semaines. Le nombre moyen de selles spontanées par semaine est passé de 1,42 à 4,54 avec la lubiprostone et de 1,46 à 3,81 avec le placebo. Cependant, le deuxième essai n’a pas montré une augmentation significative des selles en réponse à la lubiprostone, selon les informations limitées disponibles sur le site Web public du fabricant du médicament. Les données limitées qui existent pour ce médicament ont conduit à la conclusion, par une méta-analyse récente, que davantage d’essais sont nécessaires avant qu’une recommandation définitive puisse être faite sur l’utilisation de la lubiprostone dans la CIO .
6. Conclusion
Malgré le soulagement de la douleur aiguë et chronique sévère non cancéreuse, les opioïdes sont sous-prescrits en raison des préoccupations concernant la dépendance et les effets secondaires . En effet, 80 % des patients prenant des opioïdes éprouvent au moins un effet secondaire, y compris la CIO, bien que le degré de détresse montre une variation marquée . Cependant, dans certains cas, les personnes souffrant d’OIBD grave limitent l’utilisation des opioïdes ou les interrompent, afin de soulager la douleur et l’inconfort supplémentaires associés à l’OIBD .
La gestion de l’OIC peut englober des approches non pharmacologiques et pharmacologiques. Cependant, les mesures non pharmacologiques seules réussissent rarement à contrôler les symptômes de la CAO, mais elles peuvent être associées à des options pharmacologiques . Actuellement, il existe un consensus selon lequel le traitement laxatif devrait commencer avec le traitement opioïde et se poursuivre tout au long du traitement, bien que cela ne soit pas systématique. Même lorsque des laxatifs sont prescrits en même temps que le traitement, environ la moitié des patients traités pour une candidose ne parviennent pas à obtenir l’amélioration souhaitée. De plus, les laxatifs ne ciblent pas la cause sous-jacente de l’OIC – la liaison des opioïdes aux récepteurs du système entérique et, en tant que tels, ne sont pas très efficaces pour gérer l’OIC.
L’échec de la modification du mode de vie et de la thérapie laxative agressive pour traiter les symptômes de l’OIC a conduit au développement de formulations analgésiques qui incluent des antagonistes opioïdes à action périphérique. L’utilisation judicieuse des différentes options de prise en charge de la CIO devrait permettre à davantage de patients souffrant de douleurs non cancéreuses sévères de bénéficier d’une analgésie opioïde.
Bien que la sécurité et l’efficacité des antagonistes opioïdes aient été prouvées dans plusieurs études, aucune des études précédentes n’a établi une amélioration de la qualité de vie avec un passage accru des selles. Il s’agit d’une lacune importante qui doit être traitée dans les études futures.
Conflit d’intérêts
Anton Emmanuel a siégé dans des conseils consultatifs pour Mundipharma et Napp. Lalit Kumar n’a pas de conflit d’intérêts à déclarer. Chris Barker a siégé dans des conseils consultatifs pour Napp, Pfizer, Grunenthal, Lilly, Astra Zeneca, Astellas et UCB et a donné des conférences pour plusieurs de ces organisations.
Remerciements
Ce travail a été commandé par Napp Pharmaceuticals Limited qui n’a pas contribué activement au contenu mais l’a revu pour l’exactitude scientifique. Les auteurs tiennent à remercier l’assistance de ROCK medical communications pour la préparation de ce document. Le projet a été soutenu par le Centre de recherche biomédicale des hôpitaux de l’University College London du National Institute for Health Research.