Hormone de libération hypothalamique
Traitement par gonadotrophines
Lorsque l’on discute de l’utilisation des gonadotrophines dans le traitement de l’infertilité masculine, il faut tenir compte de l’hormone de libération hypothalamique, la GnRH, ainsi que des hormones en aval, les hormones antéhypophysaires LH et FSH . L’infertilité masculine est rarement due (<1%) à une sécrétion altérée ou absente de GnRH ; cependant, de faibles niveaux de LH, FSH et GnRH peuvent identifier de tels cas d’hypogonadisme hypogonadotrope.
L’action de la GnRH se fait par l’intermédiaire d’un récepteur transmembranaire à sept passages qui, lorsqu’il est lié, stimule la mobilisation du Ca2+ à partir des réserves internes du réticulum endoplasmique ainsi que l’influx à partir du milieu extracellulaire. L’activation subséquente de la phospholipase-C, l’élévation du diacylglycérol et de l’inositol-triphosphate, conduisent à la génération de la protéine kinase activée par des agents mitogènes et à la libération de gonadotrophines (c’est-à-dire LH, FSH). Par conséquent, il est possible de traiter les patients avec des analogues de la GnRH pour stimuler la libération de LH et de FSH en aval ou administrer les produits de LH et de FSH en aval.
Des études antérieures ont montré que les analogues de la GnRH peuvent être utilisés seuls pour induire à la fois l’androgénisation et la spermatogenèse . Bien que traditionnellement administré par voie sous-cutanée , l’application intranasale est également possible mais, pour la plupart, peu pratique. L’application pulsatile continue prolongée par voie intraveineuse est également peu pratique et coûteuse, mais elle s’est avérée efficace pour induire à la fois la spermatogenèse et les grossesses. Plusieurs études ont examiné les résultats des thérapies GnRH, la majorité d’entre elles ne suggérant aucune amélioration par rapport aux thérapies moins coûteuses à base de gonadotrophines (LH et FSH) en aval.
En 1999, Ashkaenazi et al. ont évalué 78 couples présentant une infertilité masculine idiopathique dans le cadre d’un essai prospectif, randomisé et contrôlé conçu pour évaluer l’efficacité d’une thérapie FSH à long terme chez les patients masculins avant l’injection intracytoplasmique de spermatozoïdes. Les hommes présentant une oligospermie (<5 millions/mL), <10% de motilité progressive, et <4% de formes normales ainsi que des profils hormonaux normaux ont été randomisés en groupes recevant 75 UI de FSH par jour pendant ≥50 jours . Bien que les taux de fécondation et de grossesse aient été améliorés dans le groupe recevant de la FSH, cela n’a pas atteint la signification statistique. Les taux d’implantation étaient améliorés chez les hommes recevant de la FSH. Malheureusement, les analyses de sperme n’ont pas été obtenues rendant ainsi les conclusions difficiles .
Une autre étude randomisée en simple aveugle de Foresta et al. a élargi ces résultats en évaluant les effets de la FSH humaine recombinante (hFSH) sur les paramètres séminaux des hommes infertiles présentant une oligospermie idiopathique (<10 millions/mL) et une FSH normale. Un total de 45 hommes a été recruté avec 15 hommes comme témoins, 15 hommes ayant reçu 50 UI IM de r-hFSH (q2 jours × 3 mois) et 15 hommes ayant reçu 100 UI IM .
Les niveaux de FSH plasmatique ont été évalués chaque semaine pendant le premier mois du traitement, puis chaque mois. Les analyses de sperme et les aspirations testiculaires à l’aiguille fine ont été évaluées après le traitement à deux occasions distinctes. Les résultats ont montré qu’il n’y avait pas d’augmentation de la concentration de sperme dans le groupe non traité ainsi que dans le groupe recevant 50 UI de r-hFSH . Il est intéressant de noter que le groupe recevant 100 UI de r-hFSH a montré une augmentation significative de la concentration des spermatozoïdes (doublement de 73,3 %). Aucune autre amélioration des paramètres séminaux n’a été notée ; cependant, un nombre accru de spermatogonies et de spermatocytes dans les groupes traités par la r-hFSH a été constaté, suggérant une stimulation de la spermatogenèse par la FSH. Les taux plasmatiques de FSH ont augmenté avec 100 UI de r-hFSH mais pas avec 50 UI .
Une étude de suivi de 2005 a été réalisée sur une population prospective, contrôlée et randomisée. Ce travail a évalué les effets de la FSH sur les paramètres séminaux et les taux de grossesse spontanée chez les hommes atteints d’oligozoospermie idiopathique causant l’infertilité . Au total, 128 hommes ont été initialement inscrits à l’étude et répartis de manière aléatoire dans les groupes avec traitement (n = 65) ou sans traitement (n = 63) selon un ratio 1:1. En raison des abandons, seuls 112 hommes ont terminé l’étude (62 dans le groupe traité et 50 dans le groupe non traité). En détail, le groupe de traitement a reçu de la r-hFSH 100 UI IM un jour sur deux pendant 3 mois. Une analyse du sperme a été effectuée après 3 mois et suivie pendant 6 mois au total. L’analyse a permis de trouver deux sous-groupes dans le groupe de traitement : le groupe répondeur qui a doublé le nombre de spermatozoïdes après 3 mois de traitement tandis qu’un groupe non répondeur qui n’a pas montré une telle réponse avec le traitement .
Aucune autre variation n’a été notée dans les autres paramètres dans les groupes de traitement et de non-traitement. Après le suivi de 3 mois, l’analyse du sperme n’a pas non plus montré de différence significative dans le groupe de traitement dans son ensemble, mais a montré une fois de plus une concentration de sperme significativement plus élevée dans le groupe répondeur . En ce qui concerne les taux de grossesse, le groupe des répondeurs présentait des taux de grossesse spontanée significativement plus élevés par rapport au groupe des non-répondeurs et au groupe des non-traités : 16,7 % (5/30) contre 3,1 % (1/32) et 4,0 % (2/50). En tant que premier essai clinique prospectif, contrôlé et randomisé sur le traitement par FSH, cette étude a démontré que dans un groupe de patients correctement sélectionnés (c’est-à-dire les patients avec une FSH plasmatique normale et l’absence d’arrêt de maturation), la FSH améliorait le nombre de spermatozoïdes et les taux de grossesse.
Paradisi et al. ont évalué les effets d’une dose plus élevée de r-hFSH chez 45 hommes atteints d’infertilité masculine qui ont été traités avec 300 UI de r-hFSH, pendant 4 mois. En outre, 15 hommes ont été recrutés et traités avec un placebo pendant la même période. Des échantillons de sperme et de sang ont été obtenus chez tous les sujets avant le traitement, à 4 mois pendant la thérapie, et enfin après 8 mois. Les résultats n’ont révélé aucune augmentation significative des niveaux de LH, PRL, testostérone libre et totale, et E2 ; cependant, comme prévu, il y a eu une augmentation marquée du niveau de FSH pendant et après le traitement avec r-hFSH . La concentration de spermatozoïdes a triplé pendant le traitement mais a diminué après le traitement (7,2 × 106 ± 8,2 au départ vs. 19 × 106 ± 12,4 après 4 mois vs. 13,4 × 106 ± 7,5 après 8 mois), mettant en évidence les changements temporaires avec le traitement par FSH. Aucun changement n’a été noté avec le placebo.
En ce qui concerne les grossesses, 26,7 % (n = 12) grossesses ont été notées dans l’ensemble, six grossesses ayant eu lieu pendant la période de traitement et six pendant le suivi de 4 mois . Aucune grossesse spontanée n’a été observée avec le traitement placebo.
Les études susmentionnées soulignent le fait que dans un groupe de patients bien sélectionnés, un rôle existe pour le traitement par rFSH dans la gestion de l’infertilité masculine. Les hommes ayant des niveaux normaux de FSH et de testostérone semblent avoir une stimulation de la spermatogenèse et des augmentations résultantes de la concentration de spermatozoïdes avec la thérapie. Malheureusement, ces changements semblent transitoires et nécessitent une application constante du médicament pour atteindre des objectifs durables.