MEDSAFE

Publié : Mai 2008

Leflunomide – Mise à jour sur la toxicité grave

Mise à jour pour les prescripteurs 29(1) : 13-14
mai 2008

Ruth Savage, assesseur médical principal, Centre de pharmacovigilance de Nouvelle-Zélande, Dunedin

Leflunomide est un antirhumatismal modificateur de la maladie (ARMM) efficace. Cependant, il peut provoquer de graves effets indésirables hépatiques, hématologiques, respiratoires et dermatologiques. Le léflunomide est un puissant immunosuppresseur, réduisant la résistance aux infections qui, lorsqu’elles surviennent, peuvent être graves et disséminées. Une réactivation de la tuberculose a également été rapportée. Il existe des preuves que le léflunomide provoque une neuropathie périphérique, et les symptômes présentés peuvent ressembler à une vascularite rhumatoïde. Il existe des preuves émergentes d’une plus grande probabilité de pancytopénie, de pneumonite et d’hépatotoxicité survenant lorsque le léflunomide est prescrit avec du méthotrexate ; ces réactions ont également été rapportées chez des patients prenant du léflunomide seul.

Infection grave et réactivation de la tuberculose

Les rapports adressés au CARM et les rapports de cas publiés font état d’infection opportuniste, de pneumonie, de septicémie, d’autres infections graves et de réactivation de la tuberculose attribuées au léflunomide1,2. Dans de nombreux rapports du CARM, les patients prenaient également d’autres DMARD, des corticostéroïdes ou des inhibiteurs du TNF alpha3 qui, tout comme la polyarthrite rhumatoïde sévère elle-même, peuvent également réduire la résistance aux infections.1,2 Il est important que l’infection soit diagnostiquée et traitée rapidement chez les patients prenant du léflunomide, car il s’agit d’un puissant immunosuppresseur ; et l’infection peut devenir grave et difficile à contrôler1,2.

La neuropathie périphérique présente des changements sensoriels

Dans une série de cas publiée en Australie, le léflunomide était le seul médicament suspect dans les 24 rapports de neuropathie périphérique.4 L’apparition était décrite comme insidieuse, généralement avec des changements sensoriels – un tableau clinique qui pourrait être confondu avec une vasculite rhumatoïde. L’état de six patients s’est amélioré lors de l’élimination du médicament, dont trois après l’élimination de la cholestyramine. Plusieurs ne s’étaient pas améliorés au moment de la déclaration. Il est important d’être conscient que les changements sensoriels périphériques peuvent représenter une réaction potentiellement réversible au léflunomide.

Pancytopénie, pneumopathie et hépatotoxicité avec le traitement combiné

L’utilisation d’une combinaison de méthotrexate et de léflunomide s’est avérée efficace chez certains patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.5 Le méthotrexate, comme le léflunomide, est connu pour être hépatotoxique ; et est une cause reconnue de pancytopénie et de pneumopathie. L’association semble augmenter la probabilité de survenue de ces toxicités.

Dans une étude portant sur 30 patients prenant du méthotrexate et du léflunomide en association, cinq patients (17%) ont développé une augmentation des transaminases hépatiques à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale – une incidence supérieure à celle habituellement observée avec l’un ou l’autre des médicaments pris isolément.1,2

La coprescription de méthotrexate a été notée dans 9 des 11 (82%) rapports australiens6 et dans les deux rapports néo-zélandais de pancytopénie attribuée au léflunomide. En revanche, il y a eu coprescription de méthotrexate dans seulement 32 % de tous les rapports d’effets indésirables du léflunomide dans la base de données australienne, et 38 % dans la base de données CARM. Les estimations de l’incidence de la pancytopénie étaient d’environ 1 sur 4000 pour le léflunomide en monothérapie, et de 1 sur 700 pour le léflunomide avec le méthotrexate.6

Un schéma similaire a été observé dans les bases de données néo-zélandaise et australienne dans 12 rapports de pneumopathie associée au léflunomide, une forme de pneumopathie interstitielle qui peut être rapidement progressive et fatale. Neuf de ces 12 patients (75%) prenaient également du méthotrexate.7

La prudence est de mise chaque fois que le léflunomide est prescrit avec d’autres médicaments connus pour être hémo- ou hépatotoxiques.1,2

Plus d’informations

Les détails des réactions décrites, ainsi que d’autres effets indésirables graves du léflunomide, les conseils de surveillance et les procédures de lavage de la cholestyramine sont disponibles dans les numéros précédents de Prescriber Update,8-9 et dans les fiches techniques du produit pour le léflunomide.1,2

Intérêts concurrents (auteur) : aucun n’a été déclaré.

1. Sanofi-aventis New Zealand Limited. Fiche technique d’Arava (léflunomide). 3 juillet 2007. www.medsafe.govt.nz/profs/datasheet/a/aravatab.htm
2. Savage R. Inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale : reconnaître et traiter rapidement l’infection. Prescriber Update 2008;29(1):5-6.
3. Australian Adverse Drug Reactions Advisory Committee (ADRAC). Leflunomide et neuropathie périphérique. Aust Adverse Drug React Bull 2006;25(5):18-19.www.tga.gov.au/adr/aadrb/aadr0610.htm
4. Kremer JM, Genovese MC, Cannon GW, et al. Traitement concomitant par leflunomide chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active malgré une dose stable de méthotrexate : un essai randomisé en double aveugle, contrôlé par placebo. Ann Intern Med 2002;137:726-733.
5. McEwen J, Purcell PM, Hill RL, et al. The incidence of pancytopenia in patients taking leflunomide alone or with methotrexate. Pharmacoépidémiologie et sécurité des médicaments 2007;16:65-73.
6. Savage RL, Highton J, Boyd IW, et al. Pneumonite associée au léflunomide : un profil des rapports néo-zélandais et australiens.Internal Medicine Journal 2006;36(3):162-165.
7. Équipe de rédaction de MedSafe. Leflunomide : effets indésirables graves multi-systèmes. Prescriber Update2004;25(1):2-3.
8. Savage R. Leflunomide et pneumopathie. Prescriber Update2006;27(1):7-8.

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