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DISCUSSION
La structure et les résultats de notre étude reflètent certaines similitudes avec les études de Raab et al16 et Brimo et al.13. Raab et al ont rapporté des sensibilités pour les échantillons d’urine des voies inférieures vidés et instrumentés allant de 8,9 % à 33,3 % pour les lésions LG (étude actuelle, 27,1 %) et de 49,2 % à 65 % pour les lésions HG (étude actuelle, 59,7 %) ainsi que des spécificités allant de 85,7 % à 89,0 % (étude actuelle, 83,0 %) lorsque la catégorie atypique était regroupée avec la catégorie négative. Comme Brimo et al, notre étude a montré une baisse de la sensibilité (48,9 %) avec une augmentation de la spécificité (83,0 %) lorsque la cytologie atypique était regroupée avec la catégorie négative (29,6 % et 85,0 %, respectivement, selon Brimo et al) et vice versa lorsque la catégorie atypique était regroupée avec la catégorie positive (une sensibilité de 72,2 % et une spécificité de 60,7 % dans notre étude et une sensibilité de 69,0 % et une spécificité de 49,2 % selon Brimo et al). Une explication possible de la sensibilité et de la spécificité globales légèrement inférieures dans l’étude actuelle et dans celle de Brimo et al peut être l’absence d’un système de déclaration uniforme et de définitions strictes de ce qui constitue réellement un résultat positif dans les différentes études. Une autre explication est l’inclusion de diagnostics de LG dans la catégorie positive. De plus, certaines études ont utilisé les résultats d’examens rétrospectifs effectués par des experts après que le diagnostic initial ait été posé, ce qui peut ne pas être exactement représentatif des résultats en temps réel. L’utilisation du nombre de corrélations cytologie-histologie pour déterminer la spécificité au lieu du nombre de patients ayant une cytologie urinaire, indépendamment du suivi histologique, peut également avoir conduit à une spécificité légèrement inférieure à celle rapportée.13 Nos résultats sont également comparables à ceux de Pfister et al,11 qui ont réalisé une étude multicentrique dans laquelle les sensibilités étaient comprises entre 30 % et 70 %, et la spécificité était supérieure à 90 %.
En outre, il est possible qu’un grand nombre d’échantillons cytologiques exclus de notre étude étaient des échantillons cytologiques négatifs sans autres résultats suspects et que les patients n’aient jamais subi de biopsie mais aient pu être de vrais négatifs. Par conséquent, notre étude s’est probablement concentrée sur un groupe à risque plus élevé. L’exclusion du groupe de patients qui n’ont jamais subi de biopsie a très probablement sous-estimé les temps de survie (conversion médiane). En outre, il n’y avait aucun contrôle sur le suivi des patients ou la réception de la cytologie urinaire à intervalles réguliers. Les décisions sur la fréquence et le moment des cytologies urinaires par rapport à la biopsie étaient spécifiques au prestataire et reposaient sur des données supplémentaires qui n’étaient pas à notre disposition.
La sensibilité globale pour la détection des lésions d’HG à la cytologie urinaire s’est avérée être de 59,7 % ou 80,4 % ; cela dépendait de la catégorie dans laquelle les cas atypiques étaient considérés. De plus, le calcul du risque de malignité, défini comme la probabilité prédite obtenue à partir du modèle de régression logistique, était élevé pour les catégories positives, suspectes et atypiques (.84, .78, et .62, respectivement ; Tableau 4). Cette sensibilité pour les lésions d’HG lorsque la catégorie atypique était incorporée à la catégorie positive est comparable à celle calculée dans une étude réalisée par Karakiewicz et al,3 qui ont examiné un grand nombre de patients de plusieurs institutions ayant des antécédents de carcinome urothélial superficiel non invasif sur le plan musculaire. Ils ont constaté une sensibilité moyenne institutionnelle de détection des lésions d’HG de 75,6 %.
La cytologie urinaire a été signalée comme ayant une sensibilité plus faible pour la détection des lésions urothéliales du tractus supérieur (environ 43%-80%).4, 17, 18 Notre sensibilité pour la détection des lésions HG dans le tractus supérieur, lorsque les cas atypiques étaient considérés comme positifs, est passée à 78,9%. Cependant, l’IC à 95 % était plutôt large en raison de la petite taille de l’échantillon pour les lésions du tractus supérieur. Comme dans l’étude actuelle, lorsque Messer et al2 ont inclus les cas atypiques dans la catégorie positive, ils ont démontré une augmentation de la sensibilité de 56 % à 74 %. Pour augmenter la précision de la détection des lésions des voies supérieures, la collecte des échantillons doit être effectuée in situ (c’est-à-dire dans les cavités rénales et/ou les uretères), et plusieurs échantillons cytologiques doivent être examinés sur une période de plusieurs semaines. Une cytologie positive peut être précieuse pour la stadification car elle a été associée à une maladie invasive sur le plan musculaire et non confinée dans un organe17.
Les études ont montré une sensibilité pour la détection des lésions LG qui varie de 0 % à 73 %.11 Cependant, elle est généralement rapportée dans la fourchette inférieure, et cela peut être attribué à plusieurs facteurs, notamment la cellularité plus faible du carcinome urothélial LG dans la cytologie urinaire en raison d’une moindre tendance à excréter des cellules atypiques uniques et la présence de seulement des atypies subtiles avec des caractéristiques similaires à celles notées dans les processus bénins1, 6, 11, 12 L’instrumentation de la vessie, la lithiase et l’infection peuvent également provoquer des atypies qui imitent celles des lésions urothéliales.6, 12 Notre étude a démontré des sensibilités de 27,1% (les cas atypiques faisant partie de la catégorie négative) et de 55,7% (les cas atypiques faisant partie de la catégorie positive) pour la détection du carcinome urothélial LG.
La sensibilité accrue lorsque « atypique » est considéré comme un diagnostic positif peut être interprétée comme le reflet de la précision de l’identification appropriée des atypies lésionnelles, même lorsqu’elles sont quantitativement ou qualitativement insuffisantes pour un diagnostic plus définitif. Cela souligne l’importance de la catégorie atypique lorsqu’elle est utilisée judicieusement, même si elle est mieux définie, notamment par un algorithme morphologique pour améliorer la spécificité. De même, dans une étude actuelle, Rosenthal et al9 de John Hopkins ont également trouvé de la valeur dans la catégorie atypique, et ils ont proposé une spécification supplémentaire de la catégorie atypique en cellules urothéliales atypiques de signification indéterminée et en cellules urothéliales atypiques favorisant le carcinome HG. Dans notre institution, la catégorie atypique n’est pas subdivisée, mais l’atypie est expliquée, dans la mesure du possible, sous forme de texte descriptif dans le diagnostic final. Pour les besoins de la présente étude, on a tenté de subdiviser davantage les diagnostics descriptifs (atypique favorisé bénin, atypique favorisé NOS, atypique favorisé LG, atypique favorisé HG, et atypique favorisé néoplasme). Aucune association significative entre la catégorie atypique et le résultat de la biopsie (test exact de Fisher, P = 0,99) n’a été trouvée. Lorsque les catégories favorisées bénignes et favorisées NOS sont considérées comme négatives et que les catégories favorisées LG, favorisées HG et favorisées néoplasmes sont considérées comme positives, la sensibilité et la spécificité résultantes ne sont pas significativement différentes (56,2 % et 76,7 %, respectivement). Cela se reflète également dans l’AUC de 0,66, qui n’est pas statistiquement différente de l’AUC basée sur la classification qui considère tous les cas atypiques comme négatifs (AUC = 0,66, P = 0,61) ou tous les cas atypiques comme positifs (AUC = 0,66, P = 0,87). Nos résultats étaient très similaires à ceux de Bostwick et Hossain.19 Lorsque nous avons comparé les 3 groupes, l’AUC pour les 3 classifications était de 0,66, alors que l’étude de Bostwick et Hossain a montré des AUC allant de 0,61 à 0,66 pour chacun des 3 groupes. Bien que l’étude de Bostwick et Hossain ait fait état d’une amélioration globale de l’AUC entre tous les cas d’atypies considérés comme négatifs (AUC = 0,61) et tous les cas d’atypies considérés comme positifs (AUC = 0,66), l’augmentation était minime et pourrait également être le reflet de la taille plus importante de l’échantillon de l’étude.
Nos résultats sont assez similaires à ceux d’autres études telles que celles de Brimo et al13 et Bostwick et Hossain19, et ils montrent que, bien qu’un diagnostic atypique aide à repérer un carcinome urothélial HG sur une biopsie, les différences entre les résultats d’un diagnostic atypique générique et d’un diagnostic atypique sous-catégorisé (y compris un diagnostic favorable bénin/réactif) ne sont pas statistiquement significatives. En raison de l’absence d’un système de classification raffiné qui sous-catégorise les atypies en catégories définitives dans notre service, nos résultats peuvent comporter un biais. Ce biais potentiel peut résulter d’une mauvaise classification des atypies en sous-catégories par l’équipe de l’étude en raison de la nature subjective du processus de classification. La sous-classification a été effectuée après la signature initiale et non par le pathologiste traitant du cas. Nos résultats montrent que le délai entre un diagnostic atypique et la biopsie était relativement court (2 semaines en moyenne). Cependant, lorsqu’elle est prise en compte dans le triage clinique global, la catégorie atypique peut aider à prévenir les retards dans le suivi de ce néoplasme plutôt indolent et pourtant agressif. Les courbes AUC ont toutefois montré que la capacité à prédire une malignité positive était similaire avec et sans les sous-catégories atypiques. Pour ces raisons, notre étude, contrairement à celle de Brimo et al, souligne en fait la nécessité d’une catégorie atypique mieux définie. En outre, bien que la subdivision actuelle du groupe atypique ne semble pas améliorer statistiquement les performances de la cytologie dans notre étude, l’importance globale de la catégorie atypique ne doit pas être négligée. Comme le montrent les résultats de notre modèle de régression logistique (tableau 3), la probabilité de malignité dans le groupe atypique par rapport au groupe négatif était plus que doublée (odds ratio, 2,29), et la probabilité prédite du groupe atypique était relativement élevée. Il n’est pas nécessaire de souligner l’importance d’un meilleur système de classification défini par cytomorphologie, tel que le système Bethesda de déclaration de la cytopathologie thyroïdienne, avec à la fois une stratification du risque et un triage de la gestion pour chaque catégorie de cytologie, comme meilleur guide pour les cliniciens.
Lorsque nous avons examiné la sensibilité additive parmi les sujets de surveillance, la sensibilité de la première cytologie à la combinaison des 3 cytologies a augmenté de près de 80%, passant de 30,6% à 55,0%. La sensibilité additive a fourni une mesure du risque résiduel de maladie, qui, selon nos données, a atteint son maximum lors de la troisième cytologie urinaire. Cela peut être le résultat de multiples facteurs, notamment la lente progression biologique de la maladie qui entraîne une lente excrétion des cellules lésionnelles dans l’urine et l’expérience et la subjectivité ou la réticence des pathologistes individuels à interpréter les atypies urothéliales, en particulier dans le premier échantillon d’un patient. Malgré le manque d’études mettant en évidence les caractéristiques pertinentes de la cytologie des lésions de l’HG, un diagnostic définitif et plus précoce d’une malignité sur la cytologie est exclu si les atypies sont qualitativement ou quantitativement insuffisantes.
Nous avons examiné les modèles de conversion parmi les échantillons avec une cytologie initiale négative, et de manière similaire à la sensibilité additive, nos données ont montré que la probabilité attendue d’observer une cytologie positive a commencé à diminuer ou à se stabiliser après la quatrième cytologie (tableau 5). Le temps médian de conversion d’une cytologie initiale négative en une cytologie positive définitive a été calculé comme étant de 22,2 mois. La sensibilité additive et l’analyse de tendance soulignent l’importance d’obtenir au moins 4 échantillons cytologiques sur un intervalle de temps cliniquement approprié ne dépassant pas 22,2 mois. Cela peut servir de repère possible pour un régime de suivi.
En raison des larges limites de la cytologie urinaire, de nouveaux types de tests sont apparus avec des suggestions d’utilisation à la place ou en conjonction avec la cytologie urinaire. L’un de ces tests est l’UroVysion, qui a été approuvé par la Food and Drug Administration américaine comme test initial pour les patients présentant une hématurie et comme test de surveillance pour les patients ayant des antécédents de carcinome urothélial. Les essais réalisés par la Food and Drug Administration ont fait état d’une sensibilité plus élevée pour UroVysion par rapport à la cytologie urinaire. Renshaw20 a calculé la sensibilité moyenne pondérée de 12 études et l’a estimée à 50 % pour les carcinomes urothéliaux LG et à 90 % pour les carcinomes urothéliaux HG. Cependant, les essais ont utilisé un pourcentage de sensibilité relativement faible pour la cytologie urinaire (≤69 %) et ont nécessité une formation importante et des pratiques d’assurance qualité approfondies. En outre, les essais n’ont utilisé que des échantillons d’urine vidée, et il y avait une variabilité entre les essais en ce qui concerne les critères pris en compte dans un diagnostic positif. Ainsi, pour des raisons de coût et de reproductibilité, l’utilité de l’UroVysion dans la pratique quotidienne n’est pas très bien établie. Une étude a cependant constaté que l’UroVysion avait une spécificité élevée et qu’il était particulièrement efficace dans les cas où les patients présentaient des conditions bénignes telles que des infections et des inflammations.6 L’étude a noté que les limites de l’UroVysion comprenaient un manque d’accord concernant les critères utilisés pour déterminer la positivité et une faible sensibilité pour les lésions LG. Un autre test, le test ImmunoCyt, utilise l’immunocytochimie par fluorescence pour détecter des antigènes spécifiques exprimés dans les cellules cancéreuses urothéliales. Ce test a été développé pour être utilisé en combinaison avec la cytologie urinaire. Dans l’étude de Pfister et al,11 la sensibilité globale pour les deux tests ensemble était de 75,9%. Ce chiffre est supérieur à la sensibilité rapportée pour la cytologie urinaire seule (48,9 %) et pour le test ImmunoCyt seul (66,7 %). Le test ImmunoCyt s’est également avéré avoir une meilleure sensibilité pour la détection des lésions LG.5 Cependant, des faux positifs ont été rapportés dans les cas d’obstruction des voies urinaires, et le test n’est pas adapté aux cas de néovessie.6 En outre, comme pour tous ces biomarqueurs, le rapport coût-efficacité de ce test est discutable, et la cytologie, avec son rapport coût-efficacité et sa spécificité élevée, joue toujours un rôle important, voire central, dans la détection et le suivi de la CB.5
En conclusion, notre étude démontre une sensibilité et une spécificité du diagnostic cytologique comparables à celles des études précédemment rapportées. La sensibilité additive, rarement rapportée auparavant, donne une meilleure idée soit de l’état sans maladie, soit du risque de maladie résiduelle. Une augmentation significative de la sensibilité additive à plus de 50% (pour les cas atypiques considérés comme négatifs) ou 80% (pour les cas atypiques considérés comme positifs) à la troisième cytologie urinaire et une analyse de survie en temps discret montrant la probabilité prédictive attendue d’observer une cytologie positive après une première cytologie négative et une baisse après la quatrième cytologie suggèrent que le suivi optimal devrait inclure au moins 4 échantillons d’urine consécutifs sur au moins 22,2 mois. Une augmentation supplémentaire de la sensibilité après que les diagnostics atypiques aient été regroupés avec les diagnostics positifs définitifs suggère que, dans notre institution, les atypies sont signalées de manière appropriée, même si elles sont quantitativement ou qualitativement insuffisantes pour un diagnostic définitif. Bien que nos données pour la sous-catégorisation de la catégorie atypique ne soient pas statistiquement significatives, les résultats de la régression logistique, qui ont montré la valeur prédictive élevée et le court délai de suivi des patients par les cliniciens lors d’un diagnostic atypique, soulignent l’importance de cette catégorie. Au lieu d’une catégorie purement négative, de nombreux auteurs suggèrent le suivi des patients après l’identification d’une atypie sur la cytologie urinaire.8, 16, 19 Cependant, la principale limitation de notre étude est liée à la sélection des seuls cas avec une biopsie de suivi ; cela a introduit un biais pour une population à haut risque.
Notre étude montre également que le délai entre une conversion positive à la cytologie et la biopsie était inférieur à 1 semaine. Cela reflète clairement le fait que les cliniciens soumettent plus fréquemment les patients à une procédure invasive lorsqu’ils sont confrontés à un diagnostic définitif sur la cytologie. La catégorie atypique a également conduit à un suivi par certains des cliniciens, comme le montre le délai moyen de biopsie de 2 semaines. Nous considérons donc qu’il s’agit d’une composante importante du rapport de cytologie urinaire, bien qu’elle doive être mieux définie ; cela souligne en outre la nécessité de critères morphologiques plus complets et révisés. Cette étude est quelque peu similaire au Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology, dans la mesure où elle fournit le risque de malignité pour chaque catégorie de diagnostic comme point de référence pour le triage de la gestion. Il s’agit d’un indicateur de qualité précieux pour évaluer la performance globale d’un groupe de cytopathologie. À cette époque, où de grandes études comme celle de Rosenthal et al9 ont ravivé l’intérêt pour la cytologie urinaire et fourni des critères morphologiques plus vérifiés pour diagnostiquer un carcinome urothélial sur la cytologie ainsi que des forums ouverts comme le Paris System for Reporting Urinary Cytopathology, il est impératif et opportun que de grands centres tertiaires comme le nôtre analysent et présentent également des données pertinentes pour aider à fournir des points de repère.