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DISCUSSION
Les patients atteints de syndromes de délétion 22q11.2, tels que les syndromes vélocardiofacial, de Shprintzen et de DiGeorge peuvent présenter plusieurs anomalies cliniques et différents degrés d’engagement des organes.12 Ces syndromes ont reçu le nom de l’auteur qui a été le premier à les décrire séparément. Plus tard, avec les progrès des méthodes de diagnostic dans le domaine de la génétique, on a découvert que le chromosome 22q11.2 était supprimé dans tous ces syndromes. Ils sont actuellement regroupés sous le nom de « syndromes de délétion 22q11.2 » en raison des difficultés à choisir un terme unique.13
La délétion 22q11.2 est la délétion chromosomique humaine la plus fréquente, et son incidence est d’environ 1:3000 naissances vivantes13. Dans cette étude, qui s’est tenue dans un hôpital universitaire et centre de référence pour l’immunodéficience primaire, le nombre de patients disponibles pour l’inclusion dans l’étude était faible, ce qui a confirmé la difficulté qu’ont les médecins à la diagnostiquer et à déterminer les phénotypes.
La répartition de l’âge des patients dans cette série corrobore la difficulté à diagnostiquer le DGS : seuls 28,5 % des patients avaient moins de 4 ans, et la plupart étaient plus âgés.
À l’heure actuelle, 180 signes et symptômes cliniques, tels que des anomalies physiques et comportementales, ont été décrits, mais les résultats typiques ne se retrouvent pas dans tous les cas14. Le phénotype facial, bien que facilement reconnaissable, peut être subtil chez certains patients, et la croissance du visage et l’accentuation consécutive des anomalies deviennent plus visibles à mesure qu’ils grandissent. Les diagnostics de DGS sont basés sur un ensemble de résultats cliniques ou sur la délétion 22q11.2, mais la délétion 22q11.2 n’est recherchée que lorsque des signes suggèrent que le patient pourrait être atteint du syndrome.
Lors de la sélection des patients dans cette étude, la délétion 22q11.2 a été détectée chez tous les sujets sauf 1. Ce patient, sans cardiopathie, présentait une fente palatine sévère ayant nécessité plusieurs interventions chirurgicales correctrices, un petit nombre de lymphocytes et des antécédents d’hypocalcémie néonatale.
Le diagnostic devient plus difficile lorsqu’un patient présentant les caractéristiques classiques du syndrome vélocardiofacial ou du DGS ne présente aucune preuve de délétion par FISH. Une mutation ponctuelle, qui a été décrite chez quelques patients, pourrait être présente dans la boîte T 1 (TBX1).15 Cette mutation, une délétion trop petite pour être détectée par FISH standard, ou une cause non liée au chromosome 22 peuvent également être associées aux mêmes manifestations cliniques que dans le syndrome de délétion du chromosome 22q11.2.
Récemment, la MLPA-HD (multiplex ligation dependent probe amplification with high-density) a été rapportée16 comme une technique qui détecte les changements de nombre de copies à 37 loci sur le syndrome vélocardiofacial, le syndrome de l’œil de chat, et des régions plus distales dans 22q11 qui ont été supprimées. Des aberrations nouvelles et variantes du chromosome 22 ont été détectées par cette méthodologie ainsi que les délétions récurrentes communes associées au syndrome de DiGeorge et au syndrome vélocardiofacial. Certains auteurs ont décrit des patients présentant des caractéristiques phénotypiques pertinentes alors que le caryotype et la FISH étaient normaux. Seule la MLPA avec analyse de haute densité peut détecter les délétions peu communes et établir le diagnostic clinique de la délétion 22q11.16,17
Le comité de classification des maladies d’immunodéficience primaire de l’Union internationale des sociétés d’immunologie7 a proposé des critères pour aider à établir le diagnostic de DGS. Ces critères se réfèrent principalement aux troubles immunitaires et incluent le nombre de cellules T circulantes et les caractéristiques cliniques les plus fréquentes, telles que l’hypoparathyroïdie, la malformation conotronculaire, les anomalies faciales et la délétion des chromosomes 22q11.2 ou 10p.
Oskarsdottir et al.18 ont mené une étude rétrospective auprès de 100 patients qui présentaient un DGS et ont rapporté les résultats cliniques des patients diagnostiqués avant et après l’âge de 2 ans. La fréquence des diagnostics tardifs, également rapportée dans leur étude, en fonction des groupes d’âge était la suivante : 26 % en période néonatale ; 17 % entre 2 et 5 ans ; 41 % entre 6 et 12 ans ; et 16 % à l’adolescence, c’est-à-dire entre 13 et 16 ans. L’âge moyen au moment du diagnostic était de 6,7 ans. La cardiopathie était la découverte qui conduisait le plus souvent au diagnostic de DGS, quel que soit l’âge, ce qui est similaire à nos résultats. Pour les enfants diagnostiqués avant l’âge de 2 ans, les infections récurrentes et l’hypoplasie thymique étaient les résultats les plus fréquents, suivis par l’hypocalcémie. Dans le groupe diagnostiqué plus tard, les infections récurrentes, les anomalies du palais mou et le retard dans l’acquisition du langage étaient les signes et symptômes les plus importants. Les anomalies faciales étaient les moins fréquentes dans les deux groupes, ce qui confirme l’observation selon laquelle ces changements s’établissent sur plusieurs années.18
La comparaison de nos résultats avec les résultats rapportés par Oskarsdottir18 a révélé que seulement 28% des patients ont été diagnostiqués avant l’âge de quatre ans, et que les malformations cardiaques étaient les résultats les plus fréquents, bien que les anomalies cardiaques ne soient pas la raison de la référence à notre institution. Jiang et al. ont suggéré que même une cardiopathie congénitale isolée a une forte association avec le DGS, et que la délétion 22q11.2 devrait être recherchée dans de tels cas.5
La fréquence des malformations cardiaques chez les patients atteints de DGS varie de 49% à 83%. Les malformations conotronculaires sont les maladies cardiaques les plus fréquemment observées, ce qui suggère que les patients peuvent avoir la tétralogie de Fallot. Chez les patients brésiliens décrits ici, la tétralogie de Fallot a été trouvée chez 50 % des patients, en accord avec les données de la littérature.19,20 La délétion 22q11.2 doit être recherchée chez tous les patients présentant des malformations cardiaques, telles que la tétralogie de Fallot, la rupture de la crosse aortique, les malformations septales et le truncus arteriosus. C’est l’une des raisons pour lesquelles les centres de cardiologie pédiatrique, où les diagnostics les plus précoces sont posés, rapportent souvent des séries de cas21,22. Cette pratique ne semble pas encore habituelle dans notre pays ; le nombre de patients qui subissent une chirurgie cardiaque pour corriger les anomalies conotronculaires est important, le nombre de références à notre service est faible, et les rapports de patients atteints de DGS sont encore rares.
Nos patients étaient plus âgés, et les anomalies buccales, oculaires et dentaires, ainsi que la perception d’une altération du développement de la parole et du comportement, sont plus facilement remarquées, comme le relate Butts23. Chez les écoliers, une petite taille, des doigts longs, un visage allongé et un nez de forme cylindrique suffisent à évoquer l’hypothèse d’un DGS.
Les troubles comportementaux, neurologiques et psychiatriques sont fréquents dans ce syndrome. Deux patients décrits ici présentaient des symptômes de dépression et ont dû prendre des médicaments. Les deux patients ont suivi une psychothérapie ; malgré le traitement, ils n’ont toujours pas de bons résultats scolaires, et leurs relations familiales sont inadéquates. Selon certains auteurs, ces patients devraient être suivis pendant une longue période, car la dépression et l’anxiété peuvent précéder l’établissement de psychoses.24
Lorsque le DGS a été décrit pour la première fois, il était caractérisé par une immunodéficience sévère à la naissance. Les autres caractéristiques cliniques n’ont pas fait l’objet d’une grande attention. L’apparition précoce d’infections récurrentes dues à une immunodéficience sévère n’est plus la principale caractéristique clinique du DGS, car seuls les patients atteints de DGS complet présentent une susceptibilité accrue aux infections. Le nombre de lymphocytes peut être normal, et les troubles immunitaires peuvent n’apparaître qu’à l’âge adulte. Actuellement, d’autres signes et symptômes cliniques sont également importants, comme l’hypocalcémie néonatale, l’hypothyroïdie et les anomalies conotronculaires, même en l’absence d’anomalies faciales ou d’infections récurrentes.
Les nourrissons atteints de DGS peuvent avoir des difficultés d’allaitement en raison de plusieurs facteurs, comme l’hypotonie, les problèmes cardiaques et l’obstruction des voies respiratoires secondaire aux malformations des mâchoires. De nombreux cas ne sont pas détectés à la naissance ou dans l’enfance car le DGS est une maladie progressive et les signes cliniques peuvent apparaître plus tard dans la vie. Au moins 30 % des patients ne présentent pas de malformations cardiaques, et de nombreuses malformations cardiaques, comme l’aorte droite, sont des anomalies « silencieuses » et ne présentent aucun signe ou symptôme clinique évident. Par conséquent, un diagnostic n’est posé que si une étude génétique spécifique est réalisée.14