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MISES EN GARDE

Inclus dans la section PRÉCAUTIONS.

PRECAUTIONS

Désordres cardiovasculaires

Une augmentation du risque d’EP, de TVP, d’accident vasculaire cérébral et d’infarctus du myocarde a été rapportée avec le traitement œstrogène plus progestatif. Une augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral et de TVP a été rapportée avec le traitement par œstrogène seul.Si l’un de ces cas se produit ou est suspecté, le traitement par œstrogène avec ou sans progestatif doit être interrompu immédiatement.

Les facteurs de risque de maladie artériellevasculaire (par exemple, hypertension, diabète sucré, tabagisme, hypercholestérolémie et obésité) et/ou de thromboembolie veineuse (TEV) (forexample, antécédents personnels ou familiaux de TEV, obésité et lupus érythémateux disséminé) doivent être pris en charge de manière appropriée.

Accident vasculaire cérébral

Dans la sous-étude WHI sur les oestrogènes et les progestatifs, une augmentation astatiquement significative du risque d’accident vasculaire cérébral a été rapportée chez les femmes âgées de 50 à 79 ans recevant quotidiennement de l’EC (0,625 mg) plus de l’AMP (2,5 mg) par rapport aux femmes du même groupe d’âge recevant un placebo (33 contre 25 pour 10 000 femmes-années) . L’augmentation du risque a été démontrée après la première année et a persisté.1 Si un accident vasculaire cérébral se produit ou est suspecté, le traitement œstroprogestatif doit être interrompu immédiatement.

Dans la sous-étude WHI sur les œstrogènes seuls, une augmentation statistiquement significative du risque d’accident vasculaire cérébral a été rapportée chez les femmes âgées de 50 à 79 ans recevant quotidiennement de l’EC (0,625 mg) seul par rapport aux femmes du même groupe d’âge recevant un placebo (45 contre 33 pour 10 000 femmes-années). L’augmentation du risque a été démontrée au cours de la première année et a persisté. En cas de survenue ou de suspicion d’un accident vasculaire cérébral, le traitement par œstrogènes seuls doit être interrompu immédiatement.

Les analyses de sous-groupes de femmes âgées de 50 à 59 ans ne suggèrent pas d’augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral pour les femmes recevant l’EC (0,625 mg)-seul par rapport à celles recevant le placebo (18 contre 21 pour 10 000 femmes-années).1

Maladie coronarienne

Dans la sous-étude WHI sur les oestrogènes et les progestatifs, on a observé une augmentation non significative du risque d’événements coronariens (définis comme un infarctus non fatal, un infarctus silencieux ou un décès par maladie coronarienne) chez les femmes recevant quotidiennement de l’EC (0.625 mg) plus MPA (2,5 mg) par rapport aux femmes recevant un placebo (41 contre 34 pour 10 000 femmes-années).1 Une augmentation du risque relatif a été démontrée au cours de la première année, et une tendance à la diminution du risque relatif a été signalée au cours des années 2 à 5 .

Dans la sous-étude WHI sur les œstrogènes seuls, aucun effet global sur les événements de coronaropathie n’a été rapporté chez les femmes recevant des œstrogènes seuls par rapport au placebo2

Les analyses de sous-groupes de femmes âgées de 50 à 59 ans suggèrent une réduction statistiquement non significative des événements de coronaropathie (CE -non comparé au placebo) chez les femmes ayant moins de 10 ans depuis la ménopause (8 contre 16 pour 10 000 femmes-années).1

Chez des femmes ménopausées présentant une cardiopathie avérée (n= 2 763), âgées en moyenne de 66,7 ans, dans le cadre d’un essai clinique contrôlé de prévention secondaire des maladies cardiovasculaires (Heart and Estrogen/ProgestinReplacement Study ), le traitement par CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) n’a démontré aucun bénéfice cardiovasculaire. Au cours d’un suivi moyen de 4,1 ans, le traitement par CE plus MPA n’a pas réduit le taux global d’événements coronariens chez les femmes ménopausées atteintes d’une maladie coronarienne établie. Il y a eu plus d’événements coronariens dans le groupe traité par CE plus MPA que dans le groupe placebo au cours de la première année, mais pas au cours des années suivantes. Deux mille trois cent vingt et une (2 321) femmes de l’essai original HERS ont accepté de participer à une extension ouverte de HERS, HERS II. Le suivi moyen dans HERS II a été de 2,7 ans supplémentaires, pour un total de 6,8 ans. Les taux d’événements coronariens étaient comparables chez les femmes du groupe CE plus AMP et du groupe placebo dans HERS, HERS II et dans l’ensemble.

Tromboembolie veineuse

Dans la sous-étude WHI sur les oestrogènes et les progestatifs, un taux deux fois plus élevé et statistiquement significatif de TEV (TVP et EP) a été rapporté chez les femmes recevant quotidiennement de l’EC (0,625 mg) plus de l’AMP (2,5 mg) par rapport aux femmes recevant un placebo (35 contre 17 pour 10 000 femmes-années). Des augmentations statistiquement significatives du risque de TVP (26 contre 13 pour 10 000 femmes-années) et d’EP (18 contre 8 pour 10 000 femmes-années) ont également été démontrées. L’augmentation du risque de TEV a été démontrée au cours de la première année et a persisté3 . En cas de survenue ou de suspicion de TEV, le traitement œstroprogestatif doit être interrompu immédiatement.

Dans la sous-étude WHI sur les œstrogènes seuls, le risque de TEV a été augmenté chez les femmes recevant quotidiennement de l’EC (0,625 mg) seul par rapport au placebo (30 contre 22 pour 10 000 femmes-années), bien que seule l’augmentation du risque de TVP ait atteint une signification statistique (23 contre 15 pour 10 000 femmes-années). L’augmentation du risque de TEV a été démontrée au cours des 2 premières années4 . Si une TEV survient ou est suspectée, l’œstrogénothérapie doit être interrompue immédiatement.

Si cela est possible, les œstrogènes doivent être interrompus au moins 4à 6 semaines avant une chirurgie du type associé à un risque accru de thromboembolie, ou pendant les périodes d’immobilisation prolongée.

Néoplasmes malins

Cancer du sein

L’essai clinique randomisé le plus important fournissant des informations sur le cancer du sein chez les utilisatrices d’oestrogènes plus progestatifs est la sous-étude WHI portant sur la prise quotidienne d’EC (0,625 mg) plus AMP (2,5 mg). Après un suivi moyen de 5,6 ans, la sous-étude sur les oestrogènes et les progestatifs a signalé un risque accru de cancer du sein invasif chez les femmes qui prenaient quotidiennement de l’EC et du MPA. Dans cette sous-étude, 26 % des femmes avaient déjà pris des oestrogènes seuls ou des oestroprogestatifs. Le risque relatif de cancer du sein invasif était de 1,24, et le risque absolu était de 41 contre 33 cas pour 10 000 femmes-années, pour CEplus MPA par rapport au placebo. Parmi les femmes qui ont rapporté une utilisation antérieure d’hormonothérapie, le risque relatif de cancer du sein invasif était de 1,86 et le risque absolu était de 46 contre 25 cas pour 10 000 femmes-années, pour CE plus MPA par rapport au placebo. Parmi les femmes qui n’ont pas déclaré avoir utilisé d’hormonothérapie auparavant, le risque relatif de cancer du sein invasif était de 1,09 et le risque absolu était de 40 contre 36 cas pour 10 000 années-femmes, pour CE plus MPA par rapport au placebo.Dans la même sous-étude, les cancers du sein invasifs étaient plus gros, plus susceptibles d’être ganglionnaires et diagnostiqués à un stade plus avancé dans le groupe CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) par rapport au groupe placebo. La maladie métastatique était rare, sans différence apparente entre les deux groupes. D’autres facteurs pronostiques, tels que le sous-type histologique, le grade et le statut des récepteurs hormonaux, ne présentaient pas de différence entre les groupes5 .

L’essai clinique randomisé le plus important fournissant des informations sur le cancer du sein chez les utilisatrices d’œstrogènes seuls est la sous-étude WHI sur l’EC (0,625 mg) quotidien seul. Dans la sous-étude WHI sur les œstrogènes seuls, après un suivi moyen de 7,1 ans, l’utilisation quotidienne de l’EC (0,625 mg)-simple n’a pas été associée à une augmentation du risque de cancer du sein invasif 6 .

Concordant avec les essais cliniques WHI, des études d’observation ont également signalé une augmentation du risque de cancer du sein pour le traitement par œstrogènes plus progestatifs, et une augmentation plus faible du risque pour le traitement par œstrogènes seuls,après plusieurs années d’utilisation. Le risque augmentait avec la durée d’utilisation et semblait revenir au niveau de base environ 5 ans après l’arrêt du traitement (seules les études d’observation disposent de données substantielles sur le risque après l’arrêt). Les études d’observation suggèrent également que le risque de cancer du sein était plus élevé et apparaissait plus tôt avec l’association œstroprogestative qu’avec l’œstrogène seul. Cependant, ces études n’ont pas mis en évidence de variation significative du risque de cancer du sein entre les différentes combinaisons d’œstrogènes plus progestatifs, les doses ou les voies d’administration.

L’utilisation d’œstrogènes seuls et d’œstrogènes plus progestatifs a été signalée comme entraînant une augmentation des mammographies anormales nécessitant une réévaluation plus approfondie.

Toutes les femmes devraient bénéficier d’un examen annuel des seins par un prestataire de soins et effectuer un auto-examen mensuel des seins. En outre, les examens mammographiques doivent être programmés en fonction de l’âge de la patiente, des facteurs de risque et des résultats des mammographies antérieures.

Cancer de l’endomètre

Une hyperplasie de l’endomètre (un précurseur possible du cancer de l’endomètre) a été signalée à un taux d’environ 1pour cent ou moins avec PREMPRO ou PREMPHASE.

Un risque accru de cancer de l’endomètre a été signalé lors de l’utilisation d’une œstrogénothérapie non opposée chez une femme ayant un utérus. Le risque de cancer de l’endomètre rapporté chez les utilisatrices d’estrogènes non opposés est environ 2 à 12 fois plus élevé que chez les non-utilisatrices, et semble dépendre de la durée du traitement et de la dose d’estrogènes. La plupart des études ne montrent aucune augmentation significative du risque associé à l’utilisation d’œstrogènes pendant moins d’un an. Le plus grand risque semble être associé à une utilisation prolongée, avec des risques accrus de 15 à 24 fois pendant 5 à 10 ans ou plus, et il a été démontré que ce risque persiste pendant au moins 8 à 15 ans après l’arrêt de l’œstrogénothérapie.

La surveillance clinique de toutes les femmes utilisant un traitement par œstrogène seul ou par œstrogène plus progestatif est importante. Des mesures diagnostiques adéquates,y compris des prélèvements endométriaux dirigés ou aléatoires lorsque cela est indiqué, doivent être prises pour exclure toute malignité chez les femmes ménopausées présentant des saignements génitaux anormaux persistants ou récurrents non diagnostiqués.

Il n’existe aucune preuve que l’utilisation d’œstrogènes naturels entraîne un profil de risque endométrial différent de celui des œstrogènes synthétiques à dose d’œstrogène équivalente. L’ajout d’un progestatif à l’œstrogénothérapie chez les femmes ménopausées s’est avéré réduire le risque d’hyperplasie endométriale,qui peut être un précurseur du cancer de l’endomètre.

Cancer de l’ovaire

La sous-étude WHI œstrogène plus progestatif a signalé une augmentation statistiquement non significative du risque de cancer de l’ovaire. Après un suivi moyen de 5,6 ans, le risque relatif de cancer de l’ovaire pour CE plus MPA par rapport au placebo était de 1,58 (IC à 95 %, 0,77-3,24). Le risque absolu pour CE plus

AMP par rapport au placebo était de 4 contre 3 cas pour 10 000 femmes-années.7 Dans certaines études épidémiologiques, l’utilisation de produits œstrogènes plus progestatifs et œstrogènes seuls, en particulier pendant 5 ans ou plus, a été associée à un risque accru de cancer de l’ovaire. Cependant, la durée d’exposition associée à l’augmentation du risque n’est pas cohérente dans toutes les études épidémiologiques, et certaines ne rapportent aucune association.

Démence probable

Dans l’étude WHIMS estrogen plus progestin ancillary study ofWHI, une population de 4 532 femmes ménopausées âgées de 65 à 79 ans a été randomisée pour recevoir quotidiennement de l’EC (0.625 mg) plus MPA (2,5 mg) ou un placebo.

Après un suivi moyen de 4 ans, 40 femmes dans le groupe CEplus MPA et 21 femmes dans le groupe placebo ont reçu un diagnostic de démence probable. Le risque relatif de démence probable pour le groupe CE plus MPA par rapport au groupe placebo était de 2,05 (IC à 95 %, 1,21-3,48). Le risque absolu de démence probable pour CE plus MPA par rapport au placebo était de 45 contre 22 cas pour 10 000 femmes-années8.

Dans l’étude auxiliaire WHIMS sur les œstrogènes seuls de la WHI, une population de 2 947 femmes hystérectomisées âgées de 65 à 79 ans a été randomisée pour recevoir quotidiennement CE (0.625 mg)-seul ou placebo.

Après un suivi moyen de 5,2 ans, 28 femmes dans le groupe œstrogène seul et 19 femmes dans le groupe placebo ont reçu un diagnostic de démence probable. Le risque relatif de démence probable pour l’EC seul par rapport au placebo était de 1,49 (IC à 95 %, 0,83-2,66). Le risque absolu de démence probable pour CE seul par rapport au placebo était de 37 contre 25 cas pour 10 000 femmes-années8

Lorsque les données des deux populations des études auxiliaires WHIMS sur l’œstrogène seul et l’œstrogène plus progestatif ont été regroupées comme prévu dans le protocole WHIMS, le risque relatif global rapporté de démence probable était de 1,76 (IC à 95 %, 1,19-2,60). Comme les deux études auxiliaires ont été menées chez des femmes âgées de 65 à 79 ans, on ne sait pas si ces résultats s’appliquent à des femmes ménopausées plus jeunes8.

Maladie de la vésicule biliaire

Une augmentation de 2 à 4 fois du risque de maladie de la vésicule biliaire nécessitant une intervention chirurgicale chez les femmes ménopausées recevant des estrogènes a été rapportée.

Hypercalcémie

L’administration d’estrogènes peut entraîner une hypercalcémie sévère chez les femmes atteintes d’un cancer du sein et de métastases osseuses. En cas d’hypercalcémie, l’utilisation du médicament doit être arrêtée et des mesures appropriées doivent être prises pour réduire le taux de calcium sérique.

Anomalies visuelles

Des thromboses vasculaires rétiniennes ont été rapportées chez des femmes recevant des estrogènes. Arrêter le médicament en attendant l’examen en cas de perte partielle ou complète soudaine de la vision, ou d’apparition soudaine d’une proptose, d’une diplopie ou d’une migraine. Si l’examen révèle un œdème papillaire ou des lésions vasculaires rétiniennes, les estrogènes doivent être définitivement arrêtés.

Ajout d’un progestatif lorsqu’une femme n’a pas subi d’hystérectomie

Les études sur l’ajout d’un progestatif pendant 10 jours ou plus d’un cycle d’administration d’estrogènes ou quotidiennement avec les estrogènes dans un régime acontinu, ont rapporté une incidence plus faible d’hyperplasie endométriale que celle qui serait induite par un traitement par estrogènes seuls. L’hyperplasie de l’endomètre peut être un précurseur du cancer de l’endomètre.

Il existe cependant des risques possibles qui peuvent être associés à l’utilisation de progestatifs avec des estrogènes par rapport aux régimes d’estrogènes seuls, notamment un risque accru de cancer du sein.

Elévation de la pression artérielle

Dans un petit nombre de rapports de cas, des augmentations substantielles de la pression artérielle ont été attribuées à des réactions idiosyncrasiques aux estrogènes.Dans un large essai clinique randomisé contrôlé par placebo, un effet généralisé de l’oestrogénothérapie sur la pression artérielle n’a pas été observé.

Hypertriglycéridémie

Chez les femmes présentant une hypertriglycéridémie préexistante, l’oestrogénothérapie peut être associée à des élévations des triglycérides plasmatiques conduisant à une pancréatite. Envisager l’arrêt du traitement en cas de pancréatite.

Infirmité hépatique et/ou antécédents d’ictère cholestatique

Les estrogènes peuvent être mal métabolisés chez les femmes ayant une fonction hépatique altérée. Pour les femmes ayant des antécédents d’ictère cholestatique associé à une utilisation passée d’œstrogènes ou à une grossesse, il convient de faire preuve de prudence et, en cas de récidive, d’arrêter le traitement.

Hypothyroïdie

L’administration d’œstrogènes entraîne une augmentation des taux de globuline liant la thyroïde (TBG). Les femmes dont la fonction thyroïdienne est normale peuvent compenser l’augmentation de la TBG en fabriquant davantage d’hormones thyroïdiennes, ce qui permet de maintenir les concentrations sériques de T4 et T3 libres dans la plage normale. Les femmes dépendantes d’une hormonothérapie thyroïdienne substitutive qui reçoivent également des estrogènes peuvent nécessiter une augmentation des doses de leur traitement thyroïdien substitutif. Ces femmes doivent faire surveiller leur fonction thyroïdienne afin de maintenir leurs taux d’hormones thyroïdiennes libres dans une fourchette acceptable.

Rétention de liquide

Les estrogènes plus les progestatifs peuvent provoquer un certain degré de rétention de liquide. Les femmes présentant des conditions qui pourraient être influencées par ce facteur, telles qu’un dysfonctionnement cardiaque ou rénal, justifient une observation attentive lors de la prescription d’estrogènesplus progestatifs.

Hypocalcémie

L’œstrogénothérapie doit être utilisée avec prudence chez les femmes atteintes d’hypoparathyroïdie, car une hypocalcémie induite par les estrogènes peut survenir.

Exacerbation de l’endométriose

Quelques cas de transformation maligne d’implants endométriaux résiduels ont été rapportés chez des femmes traitées après hystérectomie par œstrogénothérapie simple. Pour les femmes dont on sait qu’elles présentent une endométriose résiduelle après une hystérectomie, l’ajout d’un progestatif doit être envisagé.

Réaction anaphylactique et œdème de Quincke

Des cas d’anaphylaxie, qui se sont développés dans les minutes à quelques heures après la prise de PREMPRO ou PREMPHASE et qui nécessitent une prise en charge médicale d’urgence, ont été rapportés dans le cadre de la post-commercialisation. Des atteintes de la peau (urticaire, prurit, gonflement des lèvres-langue-visage) et soit des voies respiratoires (gêne respiratoire), soit des voies gastro-intestinales (douleurs abdominales, vomissements) ont été notées.

Un angioedème impliquant la langue, le larynx, le visage, les mains et les pieds nécessitant une intervention médicale est survenu en post-commercialisation chez des patients prenant PREMPRO ou PREMPHASE. Si l’angioedème touche la langue, la glotte ou le larynx, une obstruction des voies respiratoires peut survenir. Les patients qui développent une réaction anaphylactique avec ou sans angioedème après un traitement par PREMPRO ou PREMPHASEne doivent plus recevoir PREMPRO ou PREMPHASE.

Angioedème héréditaire

Les estrogènes exogènes peuvent exacerber les symptômes de l’angioedème chez les femmes présentant un angioedème héréditaire.

Exacerbation d’autres affections

L’œstrogénothérapie peut provoquer une exacerbation de l’asthme, du diabète sucré, de l’épilepsie, de la migraine, de la porphyrie, du lupus érythémateux systémique et des hémangiomes hépatiques et doit être utilisée avec prudence chez les femmes présentant ces affections.

Essais de laboratoire

Les taux sériques d’hormone folliculo-stimulante (FSH) et d’oestradiol n’ont pas démontré leur utilité dans la prise en charge des symptômes vasomoteurs modérés à sévères et des symptômes modérés à sévères d’atrophie vulvaire et vaginale.

Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Accélération du temps de prothrombine, du temps de thromboplastine partielle et du temps d’agrégation plaquettaire ; augmentation de la numération plaquettaire ; augmentation des facteurs II, VII antigène, VIII antigène, VIII activité coagulante, IX, X, XII,VII-X complexe, II-VII-X complexe et bêta-thromboglobuline ; diminution des taux d’antifacteur Xa et d’antithrombine III, diminution de l’activité de l’antithrombine III;augmentation des taux de fibrinogène et de l’activité du fibrinogène ; augmentation de l’antigène et de l’activité du plasminogène.

Augmentation de la globuline liant la thyroïde (TBG) conduisant àune augmentation de l’hormone thyroïdienne totale circulante, mesurée par la protéine-bondodine (PBI), les taux de T4 (par colonne ou par dosage radio-immunologique), ou les taux de T3 par dosage radio-immunologique. La captation de la résine T3 est diminuée, reflétant l’élévation de la TBG.Les concentrations de T4 libre et de T3 libre ne sont pas modifiées. Les femmes sous traitement de substitution thyroïdienne peuvent avoir besoin de doses plus élevées d’hormones thyroïdiennes.

D’autres protéines de liaison peuvent être élevées dans le sérum, forexample, la globuline liant les corticostéroïdes (CBG), la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG), conduisant à une augmentation des corticostéroïdes et des sexstéroïdes circulants totaux, respectivement. Les concentrations d’hormones libres, telles que la testostérone et l’œstradiol, peuvent être diminuées. D’autres protéines plasmatiques peuvent être augmentées(substrat de l’angiotensinogène/rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

Augmentation des concentrations plasmatiques de lipoprotéines de haute densité (HDL) et de la sous-fraction de cholestérol HDL2, réduction des concentrations de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL), augmentation des taux de triglycérides.

Tolérance au glucose altérée.

1. Rossouw JE, et al. Hormonothérapie post-ménopausique et risque de maladie cardiovasculaire selon l’âge et les années depuis la ménopause. JAMA.2007;297:1465-1477.

2. Hsia J, et al. Conjugated Equine Estrogens and CoronaryHeart Disease. Arch Int Med. 2006;166:357-365.

3. Cushman M, et al. Œstrogène plus progestatif et risque de thrombose veineuse. JAMA. 2004;292:1573-1580.

4. Curb JD, et al. Venous Thrombosis and ConjugatedEquine Estrogen in Women Without a Uterus. Arch Int Med. 2006;166:772-780.

5. Chlebowski RT, et al. Influence de l’œstrogène plus progestatif sur le cancer du sein et la mammographie chez les femmes ménopausées en bonne santé. JAMA.2003;289:3234-3253.

6. Stefanick ML, et al. Effets des œstrogènes équins conjugués sur le cancer du sein et le dépistage par mammographie chez les femmes ménopausées avec hystérectomie. JAMA. 2006;295:1647-1657.

7. Anderson GL, et al. Effects of Estrogen Plus Progestin on Gynecologic Cancers and Associated Diagnostic Procedures. JAMA. 2003;290:1739-1748.

8. Shumaker SA, et al. Conjugated Equine Estrogens and Incidence of Probable Dementia and Mild Cognitive Impairment in Postmenopausal Women. JAMA. 2004;291:29472958.

Information sur les conseils aux patients

Voir l’étiquetage des patients approuvé par la FDA.

Saignement vaginal anormal

Informer les femmes ménopausées de l’importance de signaler tout saignement vaginal anormal à leur professionnel de santé dès que possible .

Réactions indésirables graves possibles avec le traitement par œstrogènes plus progestatifs

Informer les femmes ménopausées des réactions indésirables graves possibles du traitement par œstrogènes plus progestatifs, notamment les troubles cardiovasculaires, les néoplasmes malins et la démence probable .

Possible Less Serious But Common Adverse Reactions With Estrogen Plus Progestin Therapy

Informer les femmes ménopausées des possibles effets indésirables moins graves mais courants du traitement œstrogène plus progestatif tels que les maux de tête, les douleurs et la sensibilité des seins, les nausées et les vomissements.

L’étiquette de ce produit peut avoir été mise à jour. Pour la notice actuelle et d’autres informations sur le produit, veuillez consulter le site www.pfizer.com.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

L’administration continue à long terme d’estrogènes naturels et synthétiques chez certaines espèces animales augmente la fréquence descarcinomes des seins, de l’utérus, du col de l’utérus, du vagin, des testicules et du foie.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

PREMPRO et PREMPHASE ne doivent pas être utilisés pendant la grossesse. Il semble y avoir peu ou pas de risque accru de malformations congénitales chez les enfants nés de femmes ayant utilisé par inadvertance des estrogènes et des progestatifs comme contraceptifs oraux en début de grossesse.

Mères allaitantes

PREMPRO et PREMPHASE ne doivent pas être utilisés pendant la lactation. Il a été démontré que l’administration d’œstrogènes aux femmes qui allaitent diminue la quantité et la qualité du lait maternel. Des quantités détectables d’oestrogènes et de progestatifs ont été identifiées dans le lait maternel des femmes recevant ces médicaments. La prudence est de mise lorsque PREMPRO ou PREMPHASE est administré à une femme qui allaite.

Utilisation pédiatrique

PREMPRO et PREMPHASE ne sont pas indiqués chez l’enfant.Aucune étude clinique n’a été menée dans la population pédiatrique.

Utilisation gériatrique

Il n’y a pas eu un nombre suffisant de femmes gériatriques impliquées dans les études cliniques utilisant PREMPRO ou PREMPHASE pour déterminer si les personnes âgées de plus de 65 ans diffèrent des sujets plus jeunes dans leur réponse à PREMPRO ou PREMPHASE.

Les études de la Women’s Health Initiative

Dans la sous-étude WHI œstrogène plus progestatif (CE quotidien plus AMP par rapport au placebo), il y avait un risque relatif plus élevé d’accident vasculaire cérébral non fatal et de cancer du sein invasif chez les femmes de plus de 65 ans .

Dans la sous-étude WHI œstrogène seul (CE quotidien -seul par rapport au placebo), il y avait un risque relatif plus élevé d’accident vasculaire cérébral chez les femmes de plus de 65 ans .

La Women’s Health Initiative Memory Study

Dans les études auxiliaires WHIMS sur les femmes ménopausées de 65 à 79 ans, on a observé un risque accru de développer une démence probable chez les femmes recevant des œstrogènes plus un progestatif ou des œstrogènes seuls par rapport au placebo .

Comme les deux études auxiliaires ont été menées chez des femmes de 65 à 79 ans, on ne sait pas si ces résultats s’appliquent aux femmes ménopausées plus jeunes8.

Insuffisance rénale

Les effets de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétiquede PREMPRO ou de PREMPHASE n’ont pas été étudiés.

Insuffisance hépatique

Les effets de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétiquede PREMPRO ou de PREMPHASE n’ont pas été étudiés.

Utilisation dans des populations spécifiques

Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée dans des populations spécifiques, notamment chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.