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Avisos
Incluído como parte da secção PRECAUÇÕES.
PRECAUÇÕES
Perturbações cardiovasculares
Um risco aumentado de EP, DVT, AVC e IM tem sido relatado com terapia de estrogénio mais progesterona. Foi relatado um risco acrescido de AVC e TVP com terapia isolada de estrogénio. Caso ocorra ou se suspeite de alguma destas situações, o estrogénio com ou sem terapia com progesterona deve ser imediatamente descontinuado.
Factores de risco de doença arterialvascular (por exemplo, hipertensão, diabetes mellitus, uso de tabaco, hipercolesterolemia, e obesidade) e/ou tromboembolismo venoso (TEV) (amostra, história pessoal ou familiar de TEV, obesidade, e lúpus eritematoso sistémico) devem ser geridos adequadamente.
Stroke
No subestudo WHI estrogénio mais progestina, foi reportado um aumento astatisticamente significativo do risco de AVC em mulheres entre os 50 e os 79 anos de idade que recebem diariamente EC (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) em comparação com as mulheres do mesmo grupo etário que recebem placebo (33 contra 25 por 10.000 mulheres-ano) . O aumento do risco foi demonstrado após o primeiro ano e persistiu.1 Caso ocorresse ou se suspeitasse de um AVC, a terapia com estrogénio mais progesterona deveria ser interrompida imediatamente.
No subestudo WHI estrogénio-só, foi relatado um aumento estatisticamente significativo do risco de AVC em mulheres com 50 a 79 anos de idade que recebiam diariamente EC (0,625 mg)-só em comparação com mulheres no mesmo grupo etário que recebiam placebo (45 versus 33 por 10.000 mulheres-anos). O aumento do risco foi demonstrado no ano 1 e persistiu. Caso ocorra ou se suspeite da ocorrência de um AVC, a terapia estrogénica isolada deve ser interrompida de imediato.
Análises de subgrupos de mulheres com 50 a 59 anos de idade não sugerem um aumento do risco de AVC para as mulheres que recebem CE (0,625 mg)-aloneversus as que recebem placebo (18 versus 21 por cada 10.000 mulheres-ano).1
Coronary Heart Disease
No subestudo WHI estrogénio mais progestina, houve um aumento astatisticamente não significativo do risco de eventos de doença coronária (CHD) (definida como IM não fatal, IM silenciosa, ou morte por CHD) relatado nas mulheres que recebem diariamente EC (0.625 mg) mais MPA (2,5 mg) em comparação com mulheres que recebem placebo (41 contra 34 por 10.000 mulheres-anos).1 Foi demonstrado um aumento do risco inrelativo no ano 1, e foi relatada uma tendência para a diminuição do risco inrelativo nos anos 2 a 5 .
No subestudo WHI estrogen-alone, não foi relatado qualquer efeito global nos eventos CHD em mulheres que receberam estrogénio-alone em comparação com placebo2.
Análises de subgrupos de mulheres com 50 a 59 anos de idade suggesta redução estatisticamente não significativa nos eventos CHD (CE -alonecomparado com placebo) em mulheres com menos de 10 anos desde a menopausa (8 contra 16 por 10.000 mulheres-anos).1
Em mulheres na pós-menopausa com doença cardíaca documentada (n= 2,763), média de 66,7 anos de idade, num ensaio clínico controlado de prevenção secundária de doenças cardiovasculares (Estudo de Substituição do Coração e Estrogénio/Progestin), o tratamento com EC diária (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) não demonstrou qualquer benefício cardiovascular. Durante um seguimento médio de 4,1 anos, o tratamento com EC mais MPA não reduziu a taxa global de eventos de CHD em mulheres pós-menopausa com doença coronária estabelecida. Houve eventos com CHD no grupo tratado com CE mais MPA do que no grupo placebo no ano 1, mas não durante os anos seguintes. Duas mil, trezentas e vinte e uma (2.321) mulheres do ensaio HERS original concordaram em participar numa extensão aberta do rótulo HERS, HERS II. O seguimento médio no HERS II foi de 2,7 anos adicionais, para um total de 6,8 anos no total. As taxas de eventos CHD foram comparáveis entre as mulheres do grupo CE mais MPA e do grupo placebo no HERS, HERS II, e no total.
Venoso Tromboembolismo
No subestudo WHI estrogénio mais progestina, foi relatada uma taxa astatisticamente significativa 2 vezes maior de TEV (DVT e PE) em mulheres que receberam diariamente CE (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) em comparação com as mulheres que receberam placebo (35 contra 17 por 10.000 mulheres-anos). Também se registaram aumentos estatisticamente significativos no risco tanto para a TVP (26 versus 13 por 10.000 mulheres-anos) como para a EP (18 versus 8 por 10.000 mulheres-anos). O aumento do risco de VTE foi demonstrado durante o primeiro ano e persistiu3 . Em caso de ocorrência ou suspeita de TEV, a terapia com estrogénio mais progesterona deve ser descontinuada imediatamente.
No subestudo WHI estrogen-alone, o risco de TEV foi aumentado para as mulheres que recebiam diariamente EC (0,625 mg)-alone em comparação com placebo (30versus 22 por 10.000 mulheres-anos), embora apenas o aumento do risco de significância estatística de TEV (23 versus 15 por 10.000 mulheres-anos). O aumento do risco de VTE foi demonstrado durante os primeiros 2 anos4 . Em caso de ocorrência ou suspeita de TEV, a estrogénio-alonterapia deve ser descontinuada imediatamente.
Se possível, os estrogénios devem ser descontinuados pelo menos 4 a 6 semanas antes da cirurgia do tipo associado a um risco aumentado de tromboembolismo, ou durante períodos de imobilização prolongada.
Neoplasias Malignas
Câncer de Mama
O ensaio clínico aleatório mais importante que fornece informações sobre o cancro da mama em utilizadores de estrogénio mais progesterona é o WHIsubstudy da CE diária (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg). Após um seguimento médio de 5,6 anos, o subestudo de estrogénio mais progestina relatou um risco acrescido de cancro da mama invasivo em mulheres que tomaram diariamente EC mais MPA. Neste subestudo, a utilização prévia da terapia com estrogénio-sozinho ou estrogénio mais progesterona foi relatada por 26% das mulheres. O risco relativo de cancro da mama invasivo era de 1,24,e o risco absoluto era de 41 contra 33 casos por cada 10.000 mulheres-ano, para CEplus MPA em comparação com placebo. Entre as mulheres que relataram uso prévio de hormonoterapia, o risco relativo de cancro da mama invasivo foi de 1,86, e o risco absoluto foi de 46 versus 25 casos por 10.000 mulheres-anos, para CE mais MPA em comparação com placebo. Entre as mulheres que não reportaram uso prévio de terapia hormonal, o risco relativo de cancro da mama invasivo era de 1,09, e o risco absoluto era de 40versus 36 casos por 10.000 mulheres-anos, para a CE mais MPA em comparação com placebo. No mesmo subestudo, os cancros da mama invasivos eram maiores, tinham mais probabilidades de serem positivos, e foram diagnosticados numa fase mais avançada no grupo CE (0,625mg) mais MPA (2,5 mg) em comparação com o grupo placebo. As doenças metástáticas eram raras, sem diferença aparente entre os dois grupos. Outros factores de prognóstico, tais como subtipo histológico, grau e estado do receptor hormonal não diferiram entre os grupos5 .
O ensaio clínico aleatório mais importante que fornece informações sobre o cancro da mama em utilizadores isolados de estrogénio é o subestudo WHI da CE diária (0,625 mg)-alone. No subestudo WHI estrogen-alone, após uma média de 7,1 anos, a CE diária (0,625 mg)-alone não estava associada a um risco acrescido de cancro da mama invasivo 6 .
Consistente com os ensaios clínicos WHI, os estudos de observação também relataram um risco acrescido de cancro da mama para a terapia com estrogénio plusprogestina, e um risco acrescido menor para a terapia com estrogénio-alone, após vários anos de utilização. O risco aumentou com a duração da utilização, e pareceu voltar à linha de base durante cerca de 5 anos após a interrupção do tratamento (apenas os estudos observacionais têm dados substanciais sobre o risco após a interrupção). Estudos observacionais também sugerem que o risco de cancro da mama era maior, e tornou-se aparente mais cedo, com a terapia com estrogénio mais progesterona em comparação com a terapia isolada com estrogénio. No entanto, estes estudos não encontraram variações significativas no risco de cancro da mama entre diferentes concentrações, doses ou vias de administração de estrogénio mais progestógeno.
A utilização de estrogénio-soro e estrogénio mais progestógeno tem sido relatada como resultando num aumento de mamografias anormais que requerem uma avaliação mais aprofundada.
Todas as mulheres devem receber exames mamários anuais por um prestador de cuidados de saúde e realizar auto-exames mamários mensais. Além disso, as mamografias devem ser agendadas com base na idade da paciente, factores de risco, e resultados anteriores da mamografia.
Câncer endometrial
Hiperplasia endometrial (um possível precursor do cancro endometrial) foi reportado para ocorrer a uma taxa de aproximadamente 1% ou menos com PREMPRO ou PREMPHASE.
Um risco aumentado de cancro endometrial tem sido reportado com o uso de terapia com estrogénio não oponível numa mulher com um útero. O risco de cancro endometrial não oponível entre utilizadores de estrogénio é cerca de 2 a 12 vezes maior do que entre utilizadores não utilizadores, e parece depender da duração do tratamento e da dose de estrogénio. A maioria dos estudos não mostra um aumento significativo do risco associado à utilização de estrogénios durante menos de 1 ano. O maior risco parece estar associado à utilização prolongada, com riscos acrescidos de 15 a 24 vezes durante 5 a 10 anos ou mais, e este risco tem demonstrado persistir pelo menos durante 8 a 15 anos após a interrupção da terapia com estrogénio.
A vigilância clínica de todas as mulheres que utilizam estrogénio-estrogénio ou estrogénio mais progesterona é importante. Medidas adequadas de diagnóstico, incluindo amostragem endometrial dirigida ou aleatória quando indicada, devem ser tomadas para excluir a malignidade em mulheres na pós-menopausa com hemorragia genital anormal não diagnosticada ou recorrente.
Não há evidência de que o uso de estrogénio natural resulte num perfil de risco endometrial diferente do dos estrogénicos sintéticos ou dose de estrogénio equivalente. A adição de progestina à terapia com estrogénio em mulheres na pós-menopausa demonstrou reduzir o risco de hiperplasia endometrial, que pode ser um precursor do cancro endometrial.
Câncer de ovário
O subsestudo WHI estrogénio mais progestina relatou um aumento astatisticamente não significativo do risco de cancro dos ovários. Após um seguimento médio de 5,6 anos, o risco relativo de cancro dos ovários para CEplus MPA versus placebo foi de 1,58 (95% CI, 0,77-3,24). O risco absoluto para CE plus
MPA versus placebo foi de 4 versus 3 casos por 10.000 mulheres-ano.7 Em alguns estudos epidemiológicos, a utilização de progestina de estrogénioplus e de produtos apenas de estrogénio, em particular durante 5 ou mais anos, tem sido associada a um risco acrescido de cancro dos ovários. No entanto, a duração da exposição associada ao aumento do risco não é consistente em todos os estudos epidemiológicos, e alguns não referem qualquer associação.
Demência Provável
No estudo auxiliar WHIMS estrogénio mais progestógeno da WHI, uma população de 4.532 mulheres na pós-menopausa com 65 a 79 anos de idade foirandomizada para a EC diária (0.625 mg) mais MPA (2,5 mg) ou placebo.
Após um seguimento médio de 4 anos, 40 mulheres no grupo CEplus MPA e 21 mulheres no grupo placebo foram diagnosticadas com provável demência. O risco relativo de demência provável para CE mais MPA versus placebowas 2,05 (95 por cento CI, 1,21-3,48). O risco absoluto de demência provável para EC mais MPA versus placebo foi de 45 versus 22 casos por 10.000 mulheres-ano8,
No estudo auxiliar do WHIMS estrogénio-sobreativo do WHI, a apopulação de 2.947 mulheres histerectomizadas de 65 a 79 anos de idade foi aleatorizada para EC diária (0.625 mg)- isoladas ou placebo.
Após um seguimento médio de 5,2 anos, 28 mulheres no grupo dos estrogénios isolados e 19 mulheres no grupo dos placebo foram diagnosticadas com demênciaprovável. O risco relativo de demência provável para CE-alone versus placebo foi de 1,49 (95% CI, 0,83-2,66). O risco absoluto de probabilidades de demência para CE-alone versus placebo foi de 37 versus 25 casos por 10.000 mulheres-ano8 .
Quando os dados das duas populações no grupo WHIMSestrogen-alone e estrogénio mais progestina foram agrupados como planeado no protocolo WHIMS, o risco relativo global relatado para probabilidades de demência foi de 1,76 (95 por cento CI, 1,19-2,60). Uma vez que ambos os estudos auxiliares foram realizados em mulheres de 65 a 79 anos de idade, desconhece-se se estes resultados se aplicam a mulheres mais jovens na pós-menopausa8 .
Doença da vesícula biliar
Um aumento de 2 a 4 vezes no risco de doença da vesícula biliar que requer cirurgia em mulheres na pós-menopausa que recebem estrogénios foi relatado.
Hipercalcemia
A administração de estrogénios pode levar a hipercalcemia grave em mulheres com cancro da mama e metástases ósseas. Se ocorrer hipercalcemia, o uso da droga deve ser interrompido e devem ser tomadas medidas apropriadas para reduzir o nível de cálcio no sangue.
Anormalidades Visuais
Trombose vascular retinal foi relatada em mulheres com estrogénios receptores de estrogénios. Interromper a medicação até ao exame se houver perda parcial ou total da visão, ou um início súbito de proptose, diplopia, ou enxaqueca. Se o exame revelar papiledema ou lesões vasculares da retina, os estrogénios devem ser descontinuados permanentemente.
Adição de uma progestina quando uma mulher não teve uma histerectomia
Estudos da adição de uma progestina durante 10 ou mais dias de um ciclo de administração de estrogénio ou diariamente com estrogénio em regime de acontinuidade, relataram uma incidência reduzida de endometrial hiperplasia do que seria induzida apenas pelo tratamento com estrogénio. A endometrialhiperplasia pode ser um precursor do cancro endometrial.
Existem, contudo, possíveis riscos que podem estar associados à utilização de progestógenos com estrogénios em comparação com regimes isolados de estrogénio.
Pressão arterial elevada
Num pequeno número de relatos de casos, foram atribuídos aumentos substanciais na pressão arterial a reacções idiossincráticas aos estrogénios.Num ensaio clínico grande, aleatório e controlado por placebo, não foi observado um efeito generalizado da terapia com estrogénios na tensão arterial.
Hipertrigliceridemia
Em mulheres com hipertrigliceridemia pré-existente, a estrogenterapia pode estar associada a elevações dos triglicéridos plasmáticos que conduzem à pancreatite. Considerar a interrupção do tratamento se ocorrer pancreatite.
Imparidade hepática e/Or História passada de icterícia colestática
Estrogénios podem ser mal metabolizados em mulheres com função hepática deficiente. Para mulheres com historial de icterícia colestática associada ao uso passado de estrogénio ou com gravidez, deve-se ter cautela, e em caso de recorrência, a medicação deve ser descontinuada.
Hipotiroidismo
A administração de estrogénio leva ao aumento dos níveis de globulina (TBG) de ligação ao tiróide. Mulheres com função tiroideia normal podem compensar o aumento do TBG fazendo mais hormona tiroideia, mantendo assim concentrações séricas de T4 e T3 livres na gama normal. As mulheres dependentes da terapia de reposição da hormona tiróide que também estão a receber estrogénios podem exigir doses acrescidas da sua terapia de reposição da tiróide. Estas mulheres devem ter a sua função tiroideia monitorizada de modo a manter os seus níveis de hormona freethyroid numa gama aceitável.
Retenção de fluidos
Estrogénios mais progesterona podem causar algum grau de retenção de fluidos. Mulheres com condições que podem ser influenciadas por este factor, tais como disfunção cardíaca ou renal, merecem observação cuidadosa quando são prescritos estrogénioplus progesterona.
Hipocalcemia
Terapia com estrogénio deve ser usada com precaução em mulheres com hipoparatiroidismo, uma vez que pode ocorrer hipocalcemia induzida por estrogénio.
Exacerbation Of Endometriosis
Poucos casos de transformação maligna de implantes endometriais residuais foram relatados em mulheres tratadas pós-histerectomia com terapia isolada de estrogénio. Para mulheres conhecidas por terem endometriose residual pós-histerectomia, a adição de progestina deve ser considerada.
Reacção anafiláctica e angioedema
Casos de anafilaxia, que se desenvolveram dentro de minutos a horas após a toma de PREMPRO ou PREMPHASE e requerem gestão médica de emergência, foram relatados no cenário pós-histerectomia. Foi observado o envolvimento de pele (urticária, prurite, inchaço dos lábios, cara de língua) e do tracto respiratório (respiratorycompromisso) ou gastrointestinal (dor abdominal, vómitos).
Angioedema envolvendo a língua, laringe, rosto, mãos e pés que requerem intervenção médica ocorreu pós-comercialização em pacientes que tomaram PREMPRO ou PREMPHASE. Se o angioedema envolver a língua, pode ocorrer glote, orlaringe, obstrução das vias respiratórias. Os doentes que desenvolvem uma anafilaxia com ou sem angioedema após tratamento com PREMPRO ou PREMPHASE não devem receber novamente PREMPRO ou PREMPHASE.
Angioedema hereditário
Estrogénios exógenos podem exacerbar os sintomas de angioedema em mulheres com angioedema hereditário.
Exacerbation Of Other Conditions
A terapia com estrogénios pode causar uma exacerbação da asma, diabetes mellitus, epilepsia, enxaqueca, porfíria, lúpus eritematoso sistémico, e hemangiomas hepáticos e deve ser usada com precaução em mulheres com estas condições.
Testes Laboratoriais
Hormona estimulante do folículo sérico (FSH) e níveis de estradiol não demonstraram ser úteis no tratamento de sintomas vasomotores moderados a severos e sintomas moderados a severos de atrofia vulvar e vaginal.
Interacções do Teste Drogas-Laboratorial
Tempo de protrombina acelerada, tempo de tromboplastina parcial, e tempo de agregação plaquetária; aumento da contagem de plaquetas; aumento dos factores II, VII antigénio, VIII antigénio, VIII actividade coagulante, IX, X, XII,VII-X complexo, II-VII-X complexo, e beta-tromboglobulina; diminuição dos níveis de anti-factor Xa e antitrombina III, diminuição da actividade antitrombina III; aumento dos níveis de fibrinogénio e da actividade fibrinogénica; aumento do plasminogénio e da actividade.
Blobulina de ligação à tiróide (TBG) aumentada, levando a um aumento da hormona tiroidiana total em circulação, medida por proteinoboundiodine (PBI), níveis T4 (por coluna ou por radioimunoensaio), ou níveis T3 byradioimunoensaio. A absorção de resina T3 é reduzida, reflectindo as elevadas concentrações de TBG.Free T4 e Free T3 são inalteradas. As mulheres na terapia de substituição da tiróide podem requerer doses mais elevadas de hormona tiroidiana.
Outras proteínas de ligação podem ser elevadas em soro, amostra forex, globulina de ligação aos corticosteróides (CBG), globulina de ligação à hormona sexual (SHBG), levando a um aumento do total de corticosteróides circulantes e sexsteroides, respectivamente. As concentrações de hormonas livres, tais como a testosterona e o estradiol, podem ser reduzidas. Outras proteínas plasmáticas podem ser aumentadas (substrato angiotensinogénio/renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).
Lipoproteína plasmática de alta densidade (HDL) e subfracção de colesterol HDL2, redução das concentrações de baixa densidade de lipoproteína (LDL), aumento dos níveis de triglicéridos.
Imparidade à glicose.
1. Rossouw JE, et al. Postmenopausal Hormone Therapy and Risk of Cardiovascular Disease by Age and Years Since Menopause. JAMA.2007;297:1465-1477.
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Informação de Aconselhamento a Pacientes
Ver Rotulagem de Pacientes Aprovada pela FDA.
Sangria Vaginal Anormal
Informar as mulheres na pós-menopausa sobre a importância de comunicar a hemorragia vaginal anormal ao seu prestador de cuidados de saúde logo que seja possível.
Possíveis Reacções Adversas Graves com Terapia com Estrogénio Plus Progestina
Informe as mulheres na pós-menopausa de possíveis reacções adversas graves de estrogénio mais progesterona, incluindo doenças cardiovasculares, neoplasias malignas e demência provável .
Possíveis reacções adversas menos graves mas comuns com terapia com estrogénio mais progesterona
Informe mulheres na pós-menopausa de possíveis reacções adversas menos graves mas comuns de terapia com estrogénio mais progesterona, tais como dores de cabeça, dores e sensibilidade mamária, náuseas e vómitos.
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Toxicologia não clínica
Carcinogénese, Mutagénese, Imparidade da Fertilidade
A administração contínua a longo prazo de estrogénios naturais e sintéticos em certas espécies animais aumenta a frequência dos carcinomas dos seios, útero, colo do útero, vagina, testículo e fígado.
Utilizar em populações específicas
Gravidez
PREMPRO e PREMPHASE não devem ser utilizados durante a gravidez. Parece haver pouco ou nenhum risco aumentado de defeitos congénitos em crianças nascidas de mulheres que tenham usado estrogénios e progesterona como contraceptivo oral inadvertidamente durante a gravidez inicial.
Mães amaldiçoadoras
PREMPRO e PREMPHASE não devem ser usadas durante a gravidez. A administração de estrogénios a mulheres amamentadoras demonstrou diminuir a quantidade e qualidade do leite materno. Quantidades detectáveis de estrogénio e progesterona foram identificadas no leite materno de mulheres que recebem estes medicamentos. Deve ter-se cuidado quando PREMPRO ou PREMPHASE é administrado a mulheres em amamentação.
Pediatria
PREMPRO e PREMPHASE não são indicados em crianças.Estudos clínicos não foram realizados na população pediátrica.
Uso Geriátrico
Não houve número suficiente de mulheres geriátricas envolvidas em estudos clínicos utilizando PREMPRO ou PREMPHASE para determinar se aquelas com mais de 65 anos de idade diferem dos sujeitos mais jovens na sua resposta ao PREMPRO ou PREMPHASE.
Os estudos da Women’s Health Initiative
No subestudo WHI estrogénio mais progestina (diariamente CE mais MPA versus placebo), havia um maior risco relativo de AVC não fatal e cancro da mama invasivo em mulheres com mais de 65 anos de idade .
No subestudo WHI estrogénio-só (diariamente CE -sócio versus placebo), havia um maior risco relativo de AVC em mulheres com mais de 65 anos de idade .
O Estudo de Memória da Iniciativa de Saúde da Mulher
Nos estudos auxiliares WHIMS de mulheres na pós-menopausa dos 65 aos 79 anos de idade, houve um risco acrescido de desenvolvimento de prováveis mulheres dementes que receberam estrogénio mais progestina ou estrogénio-sobretudo isolado quando comparadas com placebo .
p>Se ambos os estudos auxiliares foram realizados em mulheres dos 65 aos 79 anos de idade, desconhece-se se estes resultados se aplicam a mulheres mais jovens na pós-menopausa8 .
Imparidade renal
Os efeitos da insuficiência renal na farmacocinética de PREMPRO ou PREMPHASE não foram estudados.
Imparidade hepática
Os efeitos da insuficiência hepática na farmacocinética de PREMPRO ou PREMPHASE não foram estudados.
Uso em populações específicas
Não foram realizados estudos farmacocinéticos em populações específicas, incluindo doentes com insuficiência renal ou hepática.