Hypothalamisches Releasing-Hormon
Gonadotropintherapie
Bei der Diskussion über den Einsatz von Gonadotropinen zur Behandlung der männlichen Unfruchtbarkeit müssen das hypothalamische Releasing-Hormon GnRH sowie die nachgeschalteten Hypophysenvorderlappenhormone LH und FSH berücksichtigt werden. Männliche Unfruchtbarkeit ist selten (<1%) auf eine gestörte oder fehlende GnRH-Sekretion zurückzuführen; niedrige LH-, FSH- und GnRH-Spiegel können jedoch solche Fälle von hypogonadotropem Hypogonadismus identifizieren.
Die Wirkung von GnRH erfolgt über einen Sieben-Pass-Transmembranrezeptor, der, wenn er gebunden ist, die Mobilisierung von Ca2+ aus den internen Speichern des endoplasmatischen Retikulums sowie den Einstrom aus dem extrazellulären Medium stimuliert. Die anschließende Aktivierung von Phospholipase-C, die Erhöhung von Diacylglycerin und Inositol-Triphosphat führt zur Bildung von mitogen-aktivierter Proteinkinase und zur Freisetzung von Gonadotropinen (z. B. LH, FSH). Daher ist es möglich, Patienten mit GnRH-Analoga zu behandeln, um die nachgeschaltete LH- und FSH-Freisetzung zu stimulieren oder die nachgeschalteten LH- und FSH-Produkte zu verabreichen.
Vorangegangene Studien haben gezeigt, dass GnRH-Analoga allein verwendet werden können, um sowohl Androgenisierung als auch Spermatogenese zu induzieren. Obwohl sie traditionell subkutan verabreicht werden, ist auch eine intranasale Applikation möglich, aber zumeist unpraktisch. Die intravenöse, verlängerte, kontinuierliche, pulsierende Anwendung ist ebenfalls unbequem und teuer, hat sich aber als erfolgreich bei der Induktion von Spermatogenese und Schwangerschaften erwiesen. Mehrere Studien haben die Ergebnisse von GnRH-Therapien untersucht, wobei die meisten keine Verbesserungen gegenüber den billigeren nachgeschalteten Gonadotropin-Therapien (LH und FSH) aufzeigten.
Im Jahr 1999 untersuchten Ashkaenazi et al. 78 Paare mit idiopathischer männlicher Unfruchtbarkeit in einer prospektiven, randomisierten und kontrollierten Studie, um die Wirksamkeit einer langfristigen FSH-Therapie bei männlichen Patienten vor einer intrazytoplasmatischen Spermieninjektion zu bewerten. Männer mit Oligospermie (<5 Millionen/mL), <10% progressiver Motilität und <4% Normalformen sowie normalen Hormonprofilen wurden in Gruppen randomisiert, die 75 IE FSH pro Tag für ≥50 Tage erhielten. Während die Befruchtungs- und Schwangerschaftsraten in der Gruppe, die FSH erhielt, verbessert waren, erreichte dies keine statistische Signifikanz. Die Implantationsraten waren bei Männern, die FSH erhielten, verbessert.
Eine weitere randomisierte, einfach verblindete Studie von Foresta et al. erweiterte diese Ergebnisse, indem sie die Auswirkungen von rekombinantem humanem FSH (hFSH) auf die Samenparameter von unfruchtbaren Männern mit idiopathischer Oligospermie (<10 Millionen/ml) und normalem FSH untersuchte. Insgesamt wurden 45 Männer in die Studie aufgenommen. 15 Männer dienten als Kontrolle, 15 Männer erhielten 50 IE IM r-hFSH (q2 Tage × 3 Monate) und 15 Männer 100 IE IM.
Die FSH-Spiegel im Plasma wurden während des ersten Monats der Therapie wöchentlich und danach monatlich ausgewertet. Sperma-Analysen und Hoden-Feinnadelaspirationen wurden nach der Behandlung bei zwei verschiedenen Gelegenheiten ausgewertet. Die Ergebnisse zeigten keinen Anstieg der Spermienkonzentration in der unbehandelten Gruppe sowie in der Gruppe, die 50 IU r-hFSH erhielt. Interessanterweise zeigte die Gruppe, die 100 IE r-hFSH erhielt, einen signifikanten Anstieg der Spermienkonzentration (73,3 % Verdopplung). Es wurden keine weiteren Verbesserungen der Spermienparameter festgestellt; allerdings wurde eine erhöhte Anzahl von Spermatogonien und Spermatozyten in den mit r-hFSH behandelten Gruppen gefunden, was auf eine Stimulation der Spermatogenese durch FSH hindeutet. Die FSH-Plasmaspiegel stiegen mit 100 IE r-hFSH an, aber nicht mit 50 IE.
Eine Folgestudie aus dem Jahr 2005 wurde an einer prospektiven, kontrollierten, randomisierten Population durchgeführt. Diese Arbeit untersuchte die Auswirkungen von FSH auf die Samenparameter und die spontane Schwangerschaftsrate bei Männern mit idiopathischer Oligozoospermie, die zu Unfruchtbarkeit führte . Insgesamt 128 Männer wurden zunächst in die Studie aufgenommen und nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 einer Behandlungs- (n = 65) oder Nichtbehandlungsgruppe (n = 63) zugeteilt. Aufgrund von Studienabbrüchen schlossen nur 112 Männer die Studie ab (62 in der Behandlungsgruppe; 50 in der Nicht-Behandlungsgruppe). Im Einzelnen erhielt die Behandlungsgruppe 3 Monate lang an abwechselnden Tagen r-hFSH 100 IU IM. Nach 3 Monaten wurde eine Spermienanalyse durchgeführt und insgesamt 6 Monate lang verfolgt. Die Analyse ergab zwei Untergruppen in der Behandlungsgruppe: die Responder-Gruppe, bei der sich die Spermienzahl nach 3 Monaten Therapie verdoppelte, und eine Non-Responder-Gruppe, die keine derartige Reaktion auf die Behandlung zeigte.
Bei anderen Parametern wurden sowohl in der Behandlungs- als auch in der Nicht-Behandlungsgruppe keine Veränderungen festgestellt. Nach der 3-monatigen Nachuntersuchung zeigte die Spermienanalyse ebenfalls keinen signifikanten Unterschied in der Behandlungsgruppe als Ganzes, aber erneut eine signifikant höhere Spermienkonzentration in der Respondergruppe . Hinsichtlich der Schwangerschaftsraten wies die Respondergruppe im Vergleich zur Nonresponder- und Nichtbehandlungsgruppe signifikant höhere Spontanschwangerschaftsraten auf: 16,7% (5/30) versus 3,1% (1/32) und 4,0% (2/50) . Als erste prospektive, kontrollierte, randomisierte klinische Studie zur FSH-Therapie zeigte diese Studie, dass FSH in einer richtig ausgewählten Patientengruppe (d. h. Patienten mit normalem Plasma-FSH und ohne Reifungsstillstand) die Spermienzahl und die Schwangerschaftsraten verbesserte.
Paradisi et al. untersuchten die Auswirkungen von höher dosiertem r-hFSH bei 45 Männern mit männlicher Unfruchtbarkeit, die mit 300 IE r-hFSH über 4 Monate behandelt wurden. Zusätzlich wurden 15 Männer eingeschlossen und über den gleichen Zeitraum mit Placebo behandelt. Sperma- und Blutproben wurden bei allen Probanden vor der Behandlung, nach 4 Monaten während der Therapie und zuletzt nach 8 Monaten entnommen. Die Ergebnisse zeigten keine signifikanten Erhöhungen des LH-, PRL-, freien und Gesamt-Testosteron- und E2-Spiegels, jedoch gab es, wie erwartet, einen deutlichen Anstieg des FSH-Spiegels während und nach der Behandlung mit r-hFSH . Die Spermienkonzentration verdreifachte sich während der Therapie, nahm aber nach der Behandlung ab (7,2 × 106 ± 8,2 zu Beginn der Behandlung vs. 19 × 106 ± 12,4 nach 4 Monaten vs. 13,4 × 106 ± 7,5 nach 8 Monaten), was die vorübergehenden Veränderungen durch die FSH-Therapie unterstreicht. Unter Placebo wurden keine Veränderungen festgestellt.
Bezüglich der Schwangerschaften wurden insgesamt 26,7 % (n = 12) Schwangerschaften festgestellt, wobei sechs Schwangerschaften während der Behandlungsperiode und sechs während der 4-monatigen Nachbeobachtungszeit auftraten. Unter der Placebobehandlung wurden keine spontanen Schwangerschaften beobachtet.
Die genannten Studien unterstreichen, dass bei einer gut ausgewählten Gruppe von Patienten eine Rolle für die rFSH-Therapie bei der Behandlung der männlichen Unfruchtbarkeit besteht. Bei Männern mit normalen FSH- und Testosteronspiegeln scheint es unter der Therapie zu einer Stimulation der Spermatogenese und damit zu einem Anstieg der Spermienkonzentration zu kommen. Leider scheinen diese Veränderungen nur vorübergehend zu sein und erfordern eine konsequente Anwendung der Medikamente, um dauerhafte Ziele zu erreichen.