Acetaminofene

• Nomi commerciali: generico, Tylenol ®, noto anche come paracetamolo in Europa (Wikipedia: paracetamolo)
• Classe del farmaco: Analgesico & Antipiretico; ma non è un FANS!
  • “COX-associated Peroxidase Hypothesis”:
    • L’ipotesi “prevalente” è che l’acetaminofene agisca come agente riducente per inibire una fase secondaria della perossidasi coinvolta nella sintesi dei prostanoidi da parte degli enzimi ciclossigenasi (COX-1 & COX-2) (vedi Figura 1). Poiché inibisce la reazione della perossidasi, i suoi effetti inibitori sono superati in presenza di alti livelli di idroperossidi lipidici che sono prodotti dai leucociti attivati & piastrine. Questo impedisce all’acetaminofene di essere efficace nei siti di infiammazione o nelle piastrine attivate. Quindi l’acetaminofene esercita pochi o nessun effetto antipiastrinico o antinfiammatorio. Al contrario, poiché i livelli di idroperossido sono relativamente bassi nelle cellule endoteliali vascolari e nei neuroni, l’acetaminofene è in grado di esercitare effetti antipiretici e analgesici bloccando la produzione di prostaglandine in queste sedi (Aronoff et al, 2009).

Figura 1. L’ipotesi prevalente sul meccanismo d’azione dell’acetaminofene. All’enzima responsabile della sintesi dei prostnoidi sono stati dati diversi nomi, tra cui prostaglandina H2-sintetasi (PGHS), ma ora è più comunemente indicato come cicloossigenasi (COX). Questo enzima bifunzionale contiene due domini catalitici separati che sono responsabili della conversione dell’acido arachidonico in PGH2: i) un dominio cicloossigenasi che produce un intermedio instabile perossido (PGG2), e ii) un dominio perossidasi (POX) contenente un gruppo eme che converte l’intermedio instabile in PGH2. Gli esperimenti pubblicati da Boutaud et al (2002, 2010) e Aronoff et al (2009) indicano che l’acetaminofene agisce come un cosubstrato PGG2 & agente riducente eme che inibisce il passo catalitico POX convertendo il suo gruppo eme in uno stato ridotto inattivo (come illustrato nel riquadro, in basso a destra). Poiché l’acetaminofene agisce come un agente riducente dell’eme, i suoi effetti sono quasi aboliti in presenza di alti livelli di idroperossidi lipidici (come gli HETE infiammatori) che ossidano l’eme al suo stato attivo. Di conseguenza, l’acetaminofene è inefficace nei tessuti con un alto tono di perossido, come nelle piastrine o nei linfociti attivati (ad esempio condizioni infiammatorie). Tuttavia, l’acetaminofene è efficace nell’inibire la sintesi dei prostanoidi nelle cellule endoteliali vascolari e nei neuroni che hanno un basso tono basale di perossido, il che può spiegare i suoi effetti antipiretici e analgesici (centrali).

• “Ipotesi dei cannabinoidi”:
  • Un metabolita dell’acetaminofene (AM404) inibisce la COX, e attiva sia i canali TRP (transient receptor potential) che TRPV1 & TRPA1, recettori coinvolti nella trasmissione del dolore che sono anche sensibili ai cannabinoidi (Hogestatt et al, 2005; Mallet et al, 2010).
• Queste ipotesi non si “escludono a vicenda” e potrebbero essere entrambe vere. Si stanno studiando anche altre ipotesi (Drahl, 2014)

Figura 2. Un video YouTube dell’American Chemical Society pubblicato nel luglio 2014 che “prende in giro” il nostro stato di conoscenza su come funziona l’acetaminofene. L’acetaminofene fu sintetizzato per la prima volta nel 1878, e divenne un farmaco da banco nel 1960. Ci sono state più di 27 miliardi di dosi di acetaminofene vendute nel solo 2009. Può ridurre la febbre, ridurre i dolori & e aiutare a calmare la tosse. Ma NON è antinfiammatorio. Come funziona? Ci sono molteplici ipotesi basate su anni di ricerca, e non tutti credono che abbiamo la risposta a questa domanda (Drahl, 2014).

• Indicazioni:
  • L’acetaminofene ha effetti antipiretici & analgesici, ma ha poco effetto sulle piastrine o sull’infiammazione (Boutaud et al, 2002; Aronoff et al, 2009; Furst et al, 2015).
  • dolore da lieve a moderato come il mal di testa, la mialgia, il dolore post-partum, e altre circostanze in cui l’aspirina è anche un analgesico efficace.
  • È un farmaco preferito per il trattamento del dolore & febbre in pazienti allergici all’aspirina, quando i salicilati sono mal tollerati, in pazienti con disturbi di sanguinamento, storia di ulcera peptica, e pazienti in cui il broncospasmo è precipitato dall’aspirina.
  • L’acetaminofene è preferito all’aspirina per il trattamento del dolore/febbre nei bambini con infezioni virali.
• Farmacocinetica:
  • Ben assorbito per via orale, con assorbimento legato alla velocità di svuotamento gastrico. I livelli ematici di picco sono solitamente raggiunti in 30-60 minuti.
  • L’emivita dell’acetaminofene è di 2-3 ore. Con dosi tossiche o malattie epatiche, l’emivita può essere aumentata di due o più volte.
  • L’acetaminofene è parzialmente metabolizzato dagli enzimi microsomiali epatici e convertito in acetaminofene solfato e glucuronide, che sono inattivi. Meno del 5% viene escreto immutato. Un metabolita minore ma altamente attivo (N-acetil-p-benzochinone) (NAPQI) è importante in grandi dosi a causa della sua tossicità sia per il fegato che per i reni.
• Effetti collaterali:
  • In dosi terapeutiche, un lieve aumento reversibile degli enzimi epatici può occasionalmente verificarsi in assenza di ittero. Con dosi maggiori, si osservano vertigini, eccitazione e disorientamento.
  • L’ingestione di 15 g di acetaminofene può essere fatale, essendo la morte causata da grave epatotossicità con necrosi centrilobulare, talvolta associata a necrosi tubulare renale acuta.
  • I primi sintomi di danno epatico includono: nausea, vomito, diarrea & dolore addominale.
  • La tossicità viene trattata con terapia di supporto e N-acetilcisteina per neutralizzare i metaboliti tossici. L’evidenza clinica e di laboratorio della tossicità epatica può non essere evidente fino a 48-72 ore dopo l’ingestione.
• Note:
  • L’acetaminofene è uguale all’aspirina in efficacia analgesica e antipiretica, ma si differenzia per la mancanza di proprietà antinfiammatorie
  • Non influisce sui livelli di acido urico e non ha proprietà antiaggreganti piastriniche
  • Si noti che l’acetaminofene non è un FANS
• Pharmwiki Group:FANS, DMARDs, Rx di Artrite & Gotta
• Pronuncia: :acetaminophen.mp3a seet oh MIN oh fen

• • Aronoff DM et al (2009): Nuove intuizioni sul meccanismo d’azione dell’acetaminofene: le sue caratteristiche cliniche farmacologiche riflettono la sua inibizione delle due prostaglandine H2 sintasi. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 79:9-19. DOI: 10.1016/j.clpt.2005.09.009
  • Boutaud O et al (2002): Determinanti della specificità cellulare dell’acetaminofene come inibitore della prostaglandina H2 sintasi. Proc Natl Acad Sci 99(10): 7130-7135. doi 10.1073 pnas.102588199
  • Boutaud O et al (2010): L’acetaminofene inibisce la perossidazione lipidica catalizzata dalle emoproteine e attenua l’insufficienza renale indotta dalla rabdomiolisi. Proc Natl Acad Sci 107(6):2699-2704. doi: 10.1073/pnas.0910174107
  • Drahl C (2014): Come funziona l’acetaminofene? I ricercatori non sono ancora sicuri. Chemical & Engineering News. 92(29):31-32.
  • Furst DE, et al (2015): Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs, Disease-Modifying Antirheumatic Drugs, Nonopioid Analgesics, & Drugs Used in Gout (Chapter 36). In: Farmacologia di base e clinica. 13a edizione. Katzung BG, Trevor AJ (Editors). McGraw-Hill / Lange. (Accesso-Medicina).
  • Hogestatt ED et al (2005): Conversione dell’acetaminofene alla N-acilfenolamina bioattiva AM404 attraverso la coniugazione dell’acido arachidonico dipendente dall’ammide idrolasi degli acidi grassi nel sistema nervoso. J Biol Chem 280(36): 31405-31412. DOI: 10.1074/jbc.M501489200
  • Mallet C et al (2010): TRPV1 nel cervello è coinvolto nell’antinocicezione indotta da acetaminofene. PLoS One 2010, DOI: 10.1371/journal.pone.0012748