Anoro Ellipta 55 microgrammi/22 microgrammi polvere per inalazione, pre-dispensato
Gruppo farmacoterapeutico: Farmaci per le malattie ostruttive delle vie respiratorie, adrenergici in combinazione con anticolinergici incl. combinazioni triple con corticosteroidi, codice ATC: R03AL03
Meccanismo d’azione
Umeclidinium/vilanterol è una combinazione inalata di antagonista del recettore muscarinico a lunga durata d’azione/agonista beta2-adrenergico a lunga durata d’azione (LAMA/LABA). Dopo l’inalazione orale entrambi i composti agiscono localmente sulle vie aeree per produrre broncodilatazione con meccanismi separati.
Umeclidinium
Umeclidinium è un antagonista dei recettori muscarinici a lunga durata d’azione (indicato anche come anticolinergico). Si tratta di un derivato della chinuclidina con attività su più sottotipi di recettori muscarinici. Umeclidinium esercita la sua attività broncodilatatoria inibendo competitivamente il legame dell’acetilcolina con i recettori muscarinici sulla muscolatura liscia delle vie aeree. Dimostra una lenta reversibilità al sottotipo di recettore muscarinico M3 umano in vitro e una lunga durata d’azione in vivo quando viene somministrato direttamente ai polmoni in modelli preclinici.
Vilanterolo
Vilanterolo è un agonista selettivo a lunga durata d’azione del recettore beta2-adrenergico (agonista beta2-adrenergico).
Gli effetti farmacologici degli agonisti beta2-adrenergici, compreso il vilanterolo, sono almeno in parte attribuibili alla stimolazione dell’adenilato ciclasi intracellulare, l’enzima che catalizza la conversione dell’adenosina trifosfato (ATP) in 3′,5′-adenosina monofosfato ciclico (AMP ciclico). L’aumento dei livelli di AMP ciclico provoca il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale e l’inibizione del rilascio di mediatori di ipersensibilità immediata dalle cellule, soprattutto dai mastociti.
Effetti farmacodinamici
Nella fase III, studi della durata di 6 mesi, umeclidinium/vilanterol ha fornito miglioramenti clinicamente significativi rispetto al placebo nella funzione polmonare (misurata dal volume espiratorio forzato in 1 secondo) nelle 24 ore successive alla somministrazione di una volta al giorno, che erano evidenti a 15 minuti dalla somministrazione della prima dose (miglioramento rispetto al placebo di 112 ml (p <0,001*). Il miglioramento medio del picco di FEV1 entro le prime 6 ore dalla somministrazione rispetto al placebo è stato di 224 ml (p<0.001∗) alla settimana 24. Non c’era evidenza di tachifilassi nell’effetto di ANORO ELLIPTA nel tempo.
Elettrofisiologia cardiaca
L’effetto di umeclidinio/vilanterolo sull’intervallo QT è stato valutato in uno studio QT controllato con placebo e attivo (moxifloxacina) che prevedeva la somministrazione una volta al giorno di umeclidinio/vilanterolo 113/22 microgrammi o 500/100 microgrammi (dose pre-dispensata con umeclidinio a otto volte la dose raccomandata e vilanterolo a quattro volte la dose raccomandata) per 10 giorni in 103 volontari sani. La differenza media massima nei prolungamenti dell’intervallo QT (corretto con il metodo Fridericia, QTcF) rispetto al placebo dopo la correzione della linea di base è stata di 4,3 (90% CI=2,2 a 6,4) millisecondi vista 10 minuti dopo la somministrazione con umeclidinio/vilanterolo 113/22 microgrammi e 8,2 (90% CI=6,2 a 10,2) millisecondi vista 30 minuti dopo la somministrazione con umeclidinio/vilanterolo 500/100 microgrammi. Pertanto, nessun potenziale pro-aritmico clinicamente rilevante legato al prolungamento dell’intervallo QT è stato osservato con umeclidinio/vilanterolo 113/22 microgrammi.
È stato anche osservato un aumento dose-dipendente della frequenza cardiaca. La differenza media massima nella frequenza cardiaca rispetto al placebo dopo la correzione della linea di base era di 8,4 (90% CI=7,0 a 9,8) battiti/minuto e 20,3 (90% CI=18,9 a 21,7) battiti/minuto visti 10 minuti dopo la somministrazione di umeclidinio/vilanterolo 113/22 microgrammi e 500/100 microgrammi rispettivamente.
Inoltre, nessun effetto clinicamente significativo sul ritmo cardiaco è stato osservato sul monitoraggio Holter di 24 ore in 53 pazienti con BPCO trattati con umeclidinio/vilanterolo 55/22 microgrammi una volta al giorno in uno studio di 6 mesi, o in altri 55 pazienti che hanno ricevuto umeclidinio/vilanterolo 113/22 microgrammi una volta al giorno in un altro studio di 6 mesi e 226 pazienti che hanno ricevuto 113/22 microgrammi una volta al giorno nello studio di 12 mesi.
Efficacia clinica e sicurezza
L’efficacia clinica di umeclidinio/vilanterolo somministrato una volta al giorno è stata valutata in otto studi clinici di Fase III su 6.835 pazienti adulti con una diagnosi clinica di BPCO; 5.618 pazienti di cinque studi di 6 mesi (due controllati con placebo e tre con un comparatore attivo), 655 pazienti di due studi di resistenza all’esercizio fisico/funzione polmonare di 3 mesi e 562 pazienti di uno studio di supporto di 12 mesi.
Effetti sulla funzione polmonare
ANORO ELLIPTA ha dimostrato miglioramenti nella funzione polmonare (come definito dal cambiamento dal basale nel FEV1 trough) in diversi studi. In uno studio di fase III della durata di 6 mesi, ANORO ELLIPTA ha dimostrato miglioramenti statisticamente significativi nel FEV1 trough (endpoint primario) alla settimana 24 rispetto al placebo e ad ogni braccio di trattamento del componente monoterapico. Inoltre, ANORO ELLIPTA ha dimostrato miglioramenti clinicamente significativi e statisticamente significativi nel FEV1 di depressione rispetto a tiotropio in due dei tre studi di confronto attivo a 6 mesi e miglioramenti numericamente maggiori rispetto a tiotropio nel terzo studio di confronto attivo (vedi Tabella 1). Non c’è stata attenuazione dell’effetto broncodilatatore nel tempo.
Esiti sintomatici
Nessuna dispnea:
ANORO ELLIPTA ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa e clinicamente significativa della dispnea come valutata da un aumento del punteggio focale TDI alla settimana 24 (end-point secondario chiave) rispetto al placebo (vedi Tabella 1). I miglioramenti nel punteggio focale TDI rispetto a ciascun componente della monoterapia e a tiotropio non erano statisticamente significativi (vedi Tabella 1).
La proporzione di pazienti che hanno risposto con almeno la differenza minima clinicamente importante (MCID) di 1 unità del punteggio focale TDI alla Settimana 24 era maggiore per ANORO ELLIPTA (58%) rispetto al placebo (41%) e a ciascun componente della monoterapia (53% per umeclidinio e 51% per vilanterolo).
Qualità della vita correlata alla salute:
ANORO ELLIPTA ha anche mostrato un miglioramento della qualità della vita correlata alla salute misurata utilizzando il St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) come indicato da una riduzione del punteggio totale SGRQ alla settimana 24 rispetto al placebo e a ciascun componente della monoterapia (vedi tabella 1). ANORO ELLIPTA ha mostrato una riduzione statisticamente significativa del punteggio totale SGRQ rispetto al tiotropio in uno dei tre studi di confronto attivo (vedi Tabella 1).
La proporzione di pazienti che hanno risposto con almeno l’MCID nel punteggio SGRQ (definito come una diminuzione di 4 unità dal basale) alla settimana 24 era maggiore per ANORO ELLIPTA (49%) rispetto al placebo (34%) e ad ogni componente della monoterapia (44% per umeclidinio e 48% per vilanterolo). In uno studio di confronto attivo, una percentuale più alta di pazienti che hanno ricevuto ANORO ELLIPTA ha risposto con un miglioramento clinicamente significativo nel punteggio SGRQ alla settimana 24 (53%) rispetto a tiotropio (46%). Negli altri due studi di confronto attivo, una proporzione simile di pazienti ha raggiunto almeno il MCID con ANORO ELLIPTA e tiotropio; 49% e 54% per ANORO ELLIPTA 55/22 microgrammi e 52% e 55% per tiotropio.
Uso di farmaci di soccorso
ANORO ELLIPTA ha ridotto l’uso di farmaci di soccorso con salbutamolo nelle settimane 1-24 rispetto al placebo e all’umeclidinio (vedi tabella 1) e ha dimostrato un aumento dal basale nella proporzione di giorni in cui non è stato necessario alcun farmaco di soccorso (in media 11,1%) rispetto a una diminuzione dal basale sul placebo (in media 0,9%).
Nei tre studi controllati a 6 mesi con comparazione attiva, ANORO ELLIPTA ha ridotto l’uso di farmaci di soccorso con salbutamolo rispetto a tiotropio, con riduzioni statisticamente significative osservate in due degli studi (vedi Tabella 1). ANORO ELLIPTA ha anche dimostrato un aumento maggiore dal basale nella proporzione di giorni in cui non è stato necessario alcun farmaco di salvataggio in tutti e tre gli studi (in media nell’intervallo 17,6% – 21,5%) rispetto a tiotropio (in media nell’intervallo 11,7% – 13,4%).
Tabella 1. Funzione polmonare, qualità della vita sintomatica e correlata alla salute alla settimana 24
N=numero nella popolazione Intent-to-treat
mcg = microgrammi
n/e = non valutato
1. Media dei minimi quadrati
2. Dati raggruppati dallo studio DB2113360 e dallo studio DB2113374
3. Differenza nel numero medio di boccate al giorno nelle settimane 1-24
Una dose più alta di umeclidinio/vilanterolo (113/22 microgrammi) è stata anche studiata in uno studio clinico controllato con placebo di 24 settimane e in due dei tre studi controllati attivamente di 24 settimane. I risultati sono stati simili a quelli della dose di ANORO ELLIPTA e hanno fornito ulteriori prove a sostegno dell’efficacia di ANORO ELLIPTA.
Esacerbazioni della BPCO
Studi di supporto all’efficacia
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, di 52 settimane (CTT116855, IMPACT), 10.355 pazienti adulti con BPCO sintomatica e una storia di 1 o più esacerbazioni moderate/severe nei 12 mesi precedenti sono stati randomizzati (1:2:2) a ricevere umeclidinio/vilanterolo (UMEC/VI 55/22 microgrammi), fluticasone furoato/umeclidinio/vilanterolo (FF/UMEC/VI 92/55/22 microgrammi), o fluticasone furoato/vilanterolo (FF/VI 92/22 microgrammi) somministrato una volta al giorno come singolo inalatore. L’endpoint primario era il tasso annuale di esacerbazioni moderate e gravi in trattamento nei soggetti trattati con FF/UMEC/VI rispetto a FF/VI e UMEC/VI. Il tasso medio annuale di esacerbazioni era 0,91, 1,07 e 1,21 rispettivamente per FF/UMEC/VI, FF/VI e UMEC/VI.
Resistenza all’esercizio e volumi polmonari
ANORO ELLIPTA 55/22 microgrammi ha migliorato il tempo di resistenza all’esercizio rispetto al placebo, come valutato con l’endurance shuttle walk test (ESWT), in uno studio ma non nel secondo e ha migliorato le misure del volume polmonare rispetto al placebo in entrambi gli studi in pazienti adulti con BPCO con iperinflazione (capacità residua funzionale >120%). Nel primo studio, ANORO ELLIPTA 55/22 microgrammi ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante (basato su una differenza minima clinicamente importante (MCID) tra 45 e 85 secondi) rispetto al placebo nel tempo di resistenza all’esercizio (EET) ottenuto 3 ore dopo la somministrazione alla settimana 12 (69,4 secondi). Il miglioramento dell’EET rispetto al placebo è stato visto al giorno 2 ed è stato sostenuto alla settimana 6 e alla settimana 12. Nel secondo studio, la differenza di trattamento in EET tra ANORO ELLIPTA 55/22 microgrammi e placebo era di 21,9 secondi (p=0,234) alla settimana 12.
ANORO ELLIPTA 55/22 microgrammi ha anche mostrato miglioramenti statisticamente significativi rispetto al placebo nel cambiamento dal basale nelle misure del volume polmonare al trogolo e a 3 ore dopo la dose alla Settimana 12 nel primo studio (capacità inspiratoria: 237 ml e 316 ml rispettivamente, volume residuo: -466 ml e -643 ml rispettivamente e capacità funzionale residua: -351 ml e -522 ml rispettivamente; tutti p<0.001). Nel secondo studio, ANORO ELLIPTA 55/22 microgrammi ha mostrato miglioramenti rispetto al placebo nel cambiamento dal basale nelle misure del volume polmonare al trogolo e a 3 ore dopo la dose alla settimana 12 (capacità inspiratoria: 198 ml e 238 ml rispettivamente, volume residuo: -295 ml e -351 ml rispettivamente e capacità funzionale residua: -238 ml e -302 ml rispettivamente); tutti p<0.001∗).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinunciato all’obbligo di presentare i risultati degli studi con ANORO ELLIPTA in tutti i sottoinsiemi della popolazione pediatrica nella BPCO (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
∗ In questo studio è stata utilizzata una procedura di test statistico step-down e questo confronto era al di sotto di un confronto che non ha raggiunto la significatività statistica. Pertanto, la significatività statistica su questo confronto non può essere dedotta.